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El mantenimiento del equilibrio redox (reducción-oxidación) es esencial para la supervivencia de todos los organismos y alteraciones de la homeostasis redox subyacen a muchas patologías humanas. Los sistemas tiorredoxina y glutarredoxina constituyen los dos principales sistemas enzimáticos encargados del mantenimiento de la homeostasis redox. Sin embargo, aún no se conocen en detalle los mecanismos moleculares por los que dichos sistemas regulan la homeostasis redox. Nuestro grupo utiliza el organismo modelo Caenorhabditis elegans para profundizar en el conocimiento a nivel molecular de la función de los sistemas tiorredoxina y glutarredoxina, los cuales muestran una alta homología con sus ortólogos humanos. El modelo de C. elegans ofrece grandes ventajas como son, entre otras; a) un ciclo de vida corto (de unos tres días); b) el ser un animal transparente a lo largo de todo su desarrollo, lo que permite el estudio de procesos in vivo en el contexto de un organismo completo; c) posee una gran versatilidad de herramientas genéticas y de biología molecular; d) su linaje celular es invariable y su sistema nervioso, incluidas todas las sinapsis y "gap-junctions", está perfectamente mapeado.
Nuestro grupo mantiene dos líneas de trabajo complementarias:
1) Papel de la homeostasis redox en modelos de enfermedades neurodegenerativas: Actualmente estamos identificando y caracterizando aquellos miembros de las familias tiorredoxina y glutarredoxina que afectan a los fenotipos de agregación de proteínas, motilidad y deficiencias sensoriales de estirpes de C. elegans que expresan proteínas involucradas en las enfermedades de Alzheimer (péptido beta-amiloide), Parkinson (alfa-sinucleína) y Huntington/Ataxias (proteínas con repeticiones de residuos de poliglutamina). Mediante el uso de mutantes y sobreexpresantes de dichas proteínas redox abordaremos la caracterización de los mecanismos moleculares que median su posible papel protector en los modelos transgénicos de proteostasis. Asimismo, estamos llevando a cabo escrutinios genéticos para identificar mutaciones supresoras de la letalidad que causan en estas estirpes diversos agentes oxidantes.
2) Control redox de la función neuronal:Nuestro grupo ha identificado dos tiorredoxinas que se expresan exclusivamente en determinadas neuronas de C. elegans. Mutantes de estas tiorredoxinas presentan fenotipos a nivel sistémico tales como una disminución de la longevidad o alteraciones en el desarrollo, lo que implica un mecanismo de señalización de tipo endocrino. En este contexto, el principal objetivo de esta línea es identificar los genes y vias de señalización que median esta señal no autónoma desde las neuronas que expresan dichas tiorredoxinas.
Kohnlein, K; Urban, N; Guerrero-Gomez, D; Steinbrenner, H; Urbanek, P; Priebs, J; Koch, P; Kaether, C; Miranda-Vizuete, A; Klotz, LO
A Caenorhabditis elegans ortholog of human selenium-binding protein 1 is a pro-aging factor protecting against selenite toxicity
REDOX BIOLOGY
Martina, JA; Guerrero-Gomez, D; Gomez-Orte, E; Barcena, JA; Cabello, J; Miranda-Vizuete, A; Puertollano, R
A conserved cysteine-based redox mechanism sustains TFEB/HLH-30 activity under persistent stress
EMBO JOURNAL
Coppa, A; Guha, S; Fourcade, S; Parameswaran, J; Ruiz, M; Moser, AB; Schluter, A; Murphy, MP; Lizcano, JM; Miranda-Vizuete, A; Dalfo, E; Pujol, A
The peroxisomal fatty acid transporter ABCD1/PMP-4 is required in the C. elegans hypodermis for axonal maintenance: A worm model for adrenoleukodystrophy
FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE
Guerrero-Gómez D, Mora-Lorca JA, Sáenz-Narciso B, Naranjo-Galindo FJ, Muñoz-Lobato F, Parrado-Fernández C, Goikolea J, Cedazo-Minguez Á, Link CD, Neri C, Sequedo MD, Vázquez-Manrique RP, Fernández-Suárez E, Goder V, Pané R, Cabiscol E, Askjaer P, Cabello J, Miranda-Vizuete A
Loss of glutathione redox homeostasis impairs proteostasis by inhibiting autophagy-dependent protein degradation.
Cell Death Differ.
Sanzo-Machuca Á, Monje Moreno JM, Casado-Navarro R, Karakuzu O, Guerrero-Gómez D, Fierro-González JC, Swoboda P, Muñoz MJ, Garsin DA, Pedrajas JR, Barrios A, Miranda-Vizuete A
Redox-dependent and redox-independent functions of Caenorhabditis elegans thioredoxin 1.
Redox Biol.
Chasapis CT, Makridakis M, Damdimopoulos AE, Zoidakis J, Lygirou V, Mavroidis M, Vlahou A, Miranda-Vizuete A, Spyrou G, Vlamis-Gardikas A
Implications of the mitochondrial interactome of mammalian thioredoxin 2 for normal cellular function and disease.
Free Radic Biol Med.
Zheleva A, Gómez-Orte E, Sáenz-Narciso B, Ezcurra B, Kassahun H, de Toro M, Miranda-Vizuete A, Schnabel R, Nilsen H, Cabello J
Reduction of mRNA export unmasks different tissue sensitivities to low mRNA levels during Caenorhabditis elegans development.
PLoS Genet.
Ayuda-Durán B, González-Manzano S, Miranda-Vizuete A, Sánchez-Hernández E, R Romero M, Dueñas M, Santos-Buelga C, González-Paramás AM
Exploring Target Genes Involved in the Effect of Quercetin on the Response to Oxidative Stress in Caenorhabditis elegans.
Antioxidants (Basel).
Ruszkiewicz JA, Teixeira de Macedo G, Miranda-Vizuete A, Bowman AB, Bornhorst J, Schwerdtle T, Antunes Soares FA, Aschner M
Sex-Specific Response of Caenorhabditis elegans to Methylmercury Toxicity.
Neurotox Res
Ayuda-Durán B, González-Manzano S, Miranda-Vizuete A, Dueñas M, Santos-Buelga C, González-Paramás AM
Epicatechin modulates stress-resistance in C. elegans via insulin/IGF-1 signaling pathway.
PLoS One.
Ruszkiewicz JA, Miranda-Vizuete A, Tinkov AA, Skalnaya MG, Skalny AV, Tsatsakis A, Aschner M
Sex-Specific Differences in Redox Homeostasis in Brain Norm and Disease.
J Mol Neurosci.
Carbonell-Corvillo P, Tristán-Clavijo E, Cabrera-Serrano M, Servián-Morilla E, García-Martín G, Villarreal-Pérez L, Rivas-Infante E, Area-Gómez E, Chamorro-Muñoz MI, Gil-Gálvez A, Miranda-Vizuete A, Martínez-Mir A, Laing N, Paradas C.
A novel MYH7 founder mutation causing Laing distal myopathy in Southern Spain.
Neuromuscul Disord.
Fernández AM, Hernández E, Guerrero-Gómez D, Miranda-Vizuete A, Torres Aleman I.
A network of insulin peptides regulate glucose uptake by astrocytes: Potential new druggable targets for brain hypometabolism.
Neuropharmacology
García-Rodríguez FJ, Martínez-Fernández C, Brena D, Kukhtar D, Serrat X, Nadal E, Boxem M, Honnen S, Miranda-Vizuete A, Villanueva A, Cerón J.
Genetic and cellular sensitivity of Caenorhabditis elegans to the chemotherapeutic agent cisplatin.
Dis Model Mech.
Kim H, Calatayud C, Guha S, Fernández-Carasa I, Berkowitz L, Carballo-Carbajal I, Ezquerra M, Fernández-Santiago R, Kapahi P, Raya Á, Miranda-Vizuete A, Lizcano JM, Vila M, Caldwell KA, Caldwell GA, Consiglio A, Dalfo E.
The Small GTPase RAC1/CED-10 Is Essential in Maintaining Dopaminergic Neuron Function and Survival Against α-Synuclein-Induced Toxicity
Mol Neurobiol.
Parra-Millán R, Guerrero-Gómez D, Ayerbe-Algaba R, Pachón-Ibáñez ME, Miranda-Vizuete A, Pachón J, Smani Y.
Intracellular Trafficking and Persistence of Acinetobacter baumannii Requires Transcription Factor EB.
mSphere
Ruszkiewicz JA, Teixeira de Macedo G, Miranda-Vizuete A, Teixeira da Rocha JB, Bowman AB, Bornhorst J, Schwerdtle T, Aschner M.
The cytoplasmic thioredoxin system in Caenorhabditis elegans affords protection from methylmercury in an age-specific manner
Neurotoxicology.
