Áreas de trabajo
El mantenimiento del equilibrio redox (reducción-oxidación) es esencial para la supervivencia de todos los organismos y alteraciones de la homeostasis redox subyacen a muchas patologías humanas. Los sistemas tiorredoxina y glutarredoxina constituyen los dos principales sistemas enzimáticos encargados del mantenimiento de la homeostasis redox. Sin embargo, aún no se conocen en detalle los mecanismos moleculares por los que dichos sistemas regulan la homeostasis redox. Nuestro grupo utiliza el organismo modelo Caenorhabditis elegans para profundizar en el conocimiento a nivel molecular de la función de los sistemas tiorredoxina y glutarredoxina, los cuales muestran una alta homología con sus ortólogos humanos. El modelo de C. elegans ofrece grandes ventajas como son, entre otras; a) un ciclo de vida corto (de unos tres días); b) el ser un animal transparente a lo largo de todo su desarrollo, lo que permite el estudio de procesos in vivo en el contexto de un organismo completo; c) posee una gran versatilidad de herramientas genéticas y de biología molecular; d) su linaje celular es invariable y su sistema nervioso, incluidas todas las sinapsis y "gap-junctions", está perfectamente mapeado.
Nuestro grupo mantiene dos líneas de trabajo complementarias:
1) Papel de la homeostasis redox en modelos de enfermedades neurodegenerativas: Actualmente estamos identificando y caracterizando aquellos miembros de las familias tiorredoxina y glutarredoxina que afectan a los fenotipos de agregación de proteínas, motilidad y deficiencias sensoriales de estirpes de C. elegans que expresan proteínas involucradas en las enfermedades de Alzheimer (péptido beta-amiloide), Parkinson (alfa-sinucleína) y Huntington/Ataxias (proteínas con repeticiones de residuos de poliglutamina). Mediante el uso de mutantes y sobreexpresantes de dichas proteínas redox abordaremos la caracterización de los mecanismos moleculares que median su posible papel protector en los modelos transgénicos de proteostasis. Asimismo, estamos llevando a cabo escrutinios genéticos para identificar mutaciones supresoras de la letalidad que causan en estas estirpes diversos agentes oxidantes.
2) Control redox de la función neuronal:Nuestro grupo ha identificado dos tiorredoxinas que se expresan exclusivamente en determinadas neuronas de C. elegans. Mutantes de estas tiorredoxinas presentan fenotipos a nivel sistémico tales como una disminución de la longevidad o alteraciones en el desarrollo, lo que implica un mecanismo de señalización de tipo endocrino. En este contexto, el principal objetivo de esta línea es identificar los genes y vias de señalización que median esta señal no autónoma desde las neuronas que expresan dichas tiorredoxinas.
Mesa-Torres N, Calvo AC, Oppici E, Titelbaum N, Montioli R, Miranda-Vizuete A, Cellini B, Salido E, Pey AL.
Caenorhabditis elegans AGXT-1 is a mitochondrial and temperature-adapted ortholog of peroxisomal human AGT1: New insights into between-species divergence in glyoxylate metabolism.
Biochim Biophys Acta. 2016 May 11. pii: S1570-9639(16)30092-9. doi: 10.1016/j.bbapap.2016.05.004. [Epub ahead of print]
McCallum KC, Liu B, Fierro-González JC, Swoboda P, Arur S, Miranda-Vizuete A, Garsin DA.
TRX-1 Regulates SKN-1 Nuclear Localization Cell Non-autonomously in Caenorhabditis elegans.
Genetics. 2016 May;203(1):387-402. doi: 10.1534/genetics.115.185272. Epub 2016 Feb 26.
Mora-Lorca JA, Sáenz-Narciso B, Gaffney CJ, Naranjo-Galindo FJ, Pedrajas JR, Guerrero-Gómez D, Dobrzynska A, Askjaer P, Szewczyk NJ, Cabello J, Miranda-Vizuete A.
Glutathione reductase gsr-1 is an essential gene required for Caenorhabditis elegans early embryonic development.
Free Radic Biol Med. 2016 Apr 24;96:446-461. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2016.04.017. [Epub ahead of print]
González-Barrios M, Fierro-González JC, Krpelanova E, Mora-Lorca JA, Pedrajas JR, Peñate X, Chavez S, Swoboda P, Jansen G, Miranda-Vizuete A.
Cis- and trans-regulatory mechanisms of gene expression in the ASJ sensory neuron of Caenorhabditis elegans.
Genetics. 2015 May;200(1):123-34. doi: 10.1534/genetics.115.176172. Epub 2015 Mar 12. Erratum in: Genetics. 2015 Aug;200(4):1363.
Arodin L, Miranda-Vizuete A, Swoboda P, Fernandes AP.
Protective effects of the thioredoxin and glutaredoxin systems in dopamine-induced cell death.
Free Radic Biol Med. 2014 Aug;73:328-36. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2014.05.011. Epub 2014 May 24.
Otero L, Romanelli-Cedrez L, Turanov AA, Gladyshev VN, Miranda-Vizuete A, Salinas G.
Adjustments, extinction, and remains of selenocysteine incorporation machinery in the nematode lineage.
RNA. 2014 Jul;20(7):1023-34. doi: 10.1261/rna.043877.113. Epub 2014 May 9. Erratum in: RNA. 2014 Oct;20(10):1653.
Jiménez-Hidalgo M, Kurz CL, Pedrajas JR, Naranjo-Galindo FJ, González-Barrios M, Cabello J, Sáez AG, Lozano E, Button EL, Veal EA, Fierro-González JC, Swoboda P, Miranda-Vizuete A.
Functional characterization of thioredoxin 3 (TRX-3), a Caenorhabditis elegans intestine-specific thioredoxin.
Free Radic Biol Med. 2014 Mar;68:205-19. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2013.11.023. Epub 2013 Dec 4.
Muñoz-Lobato F, Rodríguez-Palero MJ, Naranjo-Galindo FJ, Shephard F, Gaffney CJ, Szewczyk NJ, Hamamichi S, Caldwell KA, Caldwell GA, Link CD, Miranda-Vizuete A.
Protective role of DNJ-27/ERdj5 in Caenorhabditis elegans models of human neurodegenerative diseases.
Antioxid Redox Signal. 2014 Jan 10;20(2):217-35. doi: 10.1089/ars.2012.5051. Epub 2013 Jul 3.
