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Campus Hospital Universitario Virgen del Rocío
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El mantenimiento del equilibrio redox (reducción-oxidación) es esencial para la supervivencia de todos los organismos y alteraciones de la homeostasis redox subyacen a muchas patologías humanas. Los sistemas tiorredoxina y glutarredoxina constituyen los dos principales sistemas enzimáticos encargados del mantenimiento de la homeostasis redox. Sin embargo, aún no se conocen en detalle los mecanismos moleculares por los que dichos sistemas regulan la homeostasis redox. Nuestro grupo utiliza el organismo modelo Caenorhabditis elegans para profundizar en el conocimiento a nivel molecular de la función de los sistemas tiorredoxina y glutarredoxina, los cuales muestran una alta homología con sus ortólogos humanos. El modelo de C. elegans ofrece grandes ventajas como son, entre otras; a) un ciclo de vida corto (de unos tres días); b) el ser un animal transparente a lo largo de todo su desarrollo, lo que permite el estudio de procesos in vivo en el contexto de un organismo completo; c) posee una gran versatilidad de herramientas genéticas y de biología molecular; d) su linaje celular es invariable y su sistema nervioso, incluidas todas las sinapsis y "gap-junctions", está perfectamente mapeado.
Nuestro grupo mantiene dos líneas de trabajo complementarias:
1) Papel de la homeostasis redox en modelos de enfermedades neurodegenerativas: Actualmente estamos identificando y caracterizando aquellos miembros de las familias tiorredoxina y glutarredoxina que afectan a los fenotipos de agregación de proteínas, motilidad y deficiencias sensoriales de estirpes de C. elegans que expresan proteínas involucradas en las enfermedades de Alzheimer (péptido beta-amiloide), Parkinson (alfa-sinucleína) y Huntington/Ataxias (proteínas con repeticiones de residuos de poliglutamina). Mediante el uso de mutantes y sobreexpresantes de dichas proteínas redox abordaremos la caracterización de los mecanismos moleculares que median su posible papel protector en los modelos transgénicos de proteostasis. Asimismo, estamos llevando a cabo escrutinios genéticos para identificar mutaciones supresoras de la letalidad que causan en estas estirpes diversos agentes oxidantes.
2) Control redox de la función neuronal:Nuestro grupo ha identificado dos tiorredoxinas que se expresan exclusivamente en determinadas neuronas de C. elegans. Mutantes de estas tiorredoxinas presentan fenotipos a nivel sistémico tales como una disminución de la longevidad o alteraciones en el desarrollo, lo que implica un mecanismo de señalización de tipo endocrino. En este contexto, el principal objetivo de esta línea es identificar los genes y vias de señalización que median esta señal no autónoma desde las neuronas que expresan dichas tiorredoxinas.