Líneas de Investigación
- -Biofísica computacional, fisiología cuantitativa, mecánica celular
La biofísica computacional, y en particular la mecánica celular, son unas disciplinas relativamente nuevas dentro del amplio campo de la Ingeniería Mecánica. Estas áreas combinan los principios de Ingeniería Mecánica, es decir, la experimentación, modelización y predicción de algunos eventos y fenómenos biológicos de interés, con la finalidad de arrojar luz en muchos temas biológicos que a día de hoy son desconocidos en gran medida desde esta perspectiva. Por ejemplo, el movimiento celular, migración, crecimiento, formación de poblaciones, capilares y/o tejidos, son procesos mecánicos. La cuantificación y entendimiento de las fuerzas y energía que desarrolla la célula en estas actividades pudiera derivar en mecanismos que las controlen. Igualmente, sería posible evaluar el estado mecánico de las células durante estos procesos en condiciones sanas y de enfermedad, como por ejemplo el cáncer. En este contexto, se han llevado a cabo recientemente estudios sobre la cuantificación de fuerzas ejercidas por células durante el proceso de angiogénesis. En estos trabajos, desarrollados en colaboración con el prof. Van Oosterwyck (KU Leuven, Bélgica), se ha hecho uso de la técnica conocida como TFM (Traction Force Microscopy) que consiste en cultivar células sobre hidrogeles que contienen marcadores esféricos fluorescentes. El desarrollo de la actividad celular deforma el hidrogel, el cual es monitorizado a partir de los marcadores frente a un estado de referencia indeformado. La calibración mecánica previa del comportamiento del hidrogel permite inferir las fuerzas que se producen durante la actividad celular (ver figura 1)
En otros trabajos, dentro de la biofísica computacional y mecánica celular, se han realizado modelos matemáticos de la evolución de poblaciones tumorales, estudio mecánico y deformacional de la célula aislada. En todos estos trabajos la metodología consiste en el desarrollo matemático del fenómeno, implementación numérica y simulación computacional.
- -Biofabricación y bioimpresión 3D – Ing. Tejidos
En los últimos años, el desarrollo de implantes paciente-personalizados ha aumentado drásticamente debido al potencial que representa en muchas áreas de la medicina. El grupo hace uso de la impresión 3D para la reparación de grandes defectos óseos sometidos a carga. Actualmente el grupo está analizando el potencial de la ingeniería de tejidos paciente personalizado estudiando el proceso de formación de tejido óseo inmaduro en la reparación de grandes defectos óseo en ovejas (proyecto en curso). El método de fabricación de andamiajes que se está utilizando se denomina moldeo robotizado o robocasting (ver figura 2). Se trata de la única técnica AM (Additive Manufacturing) que permite construir sustratos cerámicos utilizando tintas basadas en agua con un contenido orgánico mínimo (< 1 % en peso) y minimizando la necesidad de material de soporte desechable. Esta técnica consiste en la deposición robotizada de suspensiones coloidales altamente concentradas (tintas), capaces de soportar su propio peso durante el ensamblaje gracias a un cuidadoso control de su composición y reología. Los andamiajes fabricados por robocasting consisten en una red tridimensional de barras cerámicas, obtenidas por extrusión de la tinta a través de una punta inyectora montada en un sistema con 3 ejes motorizados controlados por ordenador.
- -Biomecánica del tejido óseo y regeneración
El trabajo desarrollado por el grupo en el ámbito de la regeneración ósea ha estado vinculado al estudio tanto computacional como experimental del proceso de distracción osteogénica. Los resultados obtenidos han puesto de manifiesto que esta técnica constituye un extraordinario banco de ensayos para la investigación del papel que juega la Mecánica en los procesos que tienen lugar en el tejido óseo.
Desde un punto de vista numérico se ha desarrollado un modelo matemático de distracción ósea capaz de predecir las principales características de la distracción en distintos ambientes mecánicos (ver Figura 3). Se ha demostrado que los modelos mecanobiológicos de distracción ósea permiten determinar de forma cuantitativa y cualitativa la influencia del entorno mecánico en la diferenciación de tejidos, así como en su crecimiento, adaptación y modificación estructural, incorporando los procesos biológicos y celulares implicados. La simulación de este comportamiento evolutivo permite predecir los procesos a lo largo del tiempo; procesos cuya evaluación experimental es muy costosa y a veces inviable.
Desde el punto de vista experimental, se ha llevado a cabo un estudio múltiple que permite relacionar parámetros biológicos cuantificables (el volumen del tejido óseo y su distribución en el callo de distracción, la proporción de diferentes tipos de tejidos, etc) con parámetros mecánicos (la fuerza a través del fijador y a través del callo, las propiedades mecánicas del tejido del callo, etc.) durante el proceso completo de distracción osteogénica (ver figura 4). Estos trabajos experimentales han estado motivados por la necesidad de proporcionar datos experimentales sobre la distracción osteogénica para mejorar y validar los modelos in silico.
- -Ingeniería Tisular y Mecanobiología
La Ingeniería Tisular trata de ser el punto de encuentro entre Biólogos, Médicos e Ingenieros de Materiales, principalmente. Su finalidad es fabricar biomateriales que interaccionen activamente con el organismo, para que éste potencie o promueva la funcionalidad del tejido u órgano dañado. Es por tanto una tarea multidisciplinar que se nutre de múltiples áreas de conocimiento y actores de distinta formación académica.
En este campo, se han realizado modelos computacionales para la simulación de la regeneración de tejido óseo en aplicaciones de ingeniería tisular. La figura 5 muestra los resultados computacionales de un modelo de regeneración óseo frente a resultados reales tomados de tomografía. Por su parte, en la figura 6 se muestra una simulación a dos escalas (multiescala) para la predicción de la regeneración de tejido óseo en aplicaciones de ingeniería tisular. De una parte, macroscópicamente, se implanta un soporte tisular realizado de un biomaterial poroso en la parte próximal de un conejo. A partir de la actividad del animal, se estimula el crecimiento de tejido óseo en la microestructura del soporte. Macroscópicamente, el soporte tisular va desapareciendo (biodegradándose) mientras que el defecto se va regenerando. Microscópicamente se representa una celda unitaria la cual simula un volumen representativo elemental característico de la microestructura del soporte tisular.
- -Modelos de remodelación ósea basados en poblaciones celulares
La simulación computacional del proceso de remodelación ósea fue el primer campo de investigación en Biomecánica que se abordó en el grupo. Es un problema clásico dentro de esta ciencia y explica cómo la carga mecánica que soporta el hueso se relaciona con el proceso de renovación y adaptación del mismo. Pero en dicho proceso influyen multitud de otros factores, fisiológicos, genéticos, patológicos, etc. Para incluir este tipo de factores, los modelos desarrollados en el grupo han evolucionado desde unos primeros, puramente fenomenológicos que solo consideraban la relación carga mecánica – respuesta ósea, hasta los más recientes, mecanobiológicos, que consideran buena parte de los procesos de señalización intercelular que intervienen en la remodelación ósea (ver figura 8).
Estos modelos contabilizan la concentración de las células involucradas en la remodelación ósea, osteoclastos y osteoblastos, así como de sus precursores. También incluyen entre sus variables la concentración de ciertos factores bioquímicos relacionados con el proceso (PTH, RANK, RANKL, OPG y TGF-β) y de ciertos fármacos (denosumab, teriparatida). Este modelo se ha aplicado recientemente para predecir la pérdida de masa ósea que sufren las mujeres con osteoporosis postmenopáusica y la posterior recuperación de masa ósea cuando comienza un tratamiento con denosumab. Los resultados numéricos de este modelo se han comparado con diversos resultados clínicos, resultando una muy buena aproximación (ver figura 8).
Uno de los inconvenientes que presentan los tratamientos antirreabsortivos como el denosumab es la fragilidad que produce en el hueso el excesivo contenido de mineral que este alcanza al inhibirse la remodelación. Esta fragilidad a veces conduce a las denominadas fracturas atípicas y obliga a detener el tratamiento durante un tiempo o definitivamente. Existe una alternativa intermedia, menos drástica pero poco explorada, que consistiría en adaptar la dosis del medicamento para alcanzar un compromiso entre ganancia de masa ósea y control del riesgo de fractura atípica. Recientemente se ha solicitado financiación pública para desarrollar un proyecto de investigación en el que se desarrolle un modelo de paciente específico. Con este se pretende desarrollar una herramienta que optimice el tratamiento con denosumab para cada paciente. Esta herramienta se desarrollará en colaboración con el profesor Peter Pivonka de la Queensland University of Technology, la profesora Mª Ángeles Pérez Ansón de la Universidad de Zaragoza y 5 médicos de las unidades de Traumatología, Radiología y Reumatología del Hospital Universitario Virgen del Rocío de Sevilla.
