El laboratorio de Expresión Génica es un grupo multidisciplinar que estudia los mecanismos moleculares de la expresión y estabilidad de los genomas eucariotas con máxima atención a su posible relación con las patologías prevalentes en la población. Existen tres líneas principales de trabajo que engloban la regulación de la expresión génica, el control del ciclo y división celular, y la reparación de daños en el DNA.
Líneas de Investigación
- Regulación de la expresión génica
Nuestro grupo aborda el estudio de la regulación de la expresión génica con una visión integradora que permita descubrir niveles de regulación superiores entre moléculas, rutas y estructuras celulares. Así, uno de nuestros objetivos es descubrir los mecanismos que controlan la concentración celular de rRNA y mRNA (ribostasis del RNA) en Saccharomyces cerevisiae y líneas celulares de eucariotas superiores. Igualmente, estamos especialmente interesados en los factores que afectan la transcripción de la RNA polimerasa II. Hemos caracterizado un complejo canónico de prefoldina que es funcional durante la elongación de la transcripción, tanto en levaduras como en células humanas y juega un papel en el splicing co-transcripcional en humanos. Esta función transcripcional parece afectar la transición epitelio mesénquima en cáncer de pulmón. Por ello, los estudios de la prefoldina presentan un fuerte potencial translacional.
Contacto: Sebastián Chávez (schavez@us.es)
- Ciclo y división celular
Estamos interesados en procesos que necesitan un reajuste de distintos parámetros transcripcionales para el mantenimiento de la ribostasia como: proliferación a través del clico celular, cambios de volumen, envejecimiento y heterogeneidad proliferativa. S. cerevisiae parece mostrar una heterogeneidad proliferativa desde las primeras divisiones en un proceso dependiente de Whi5 (el ortólogo funcional de la proteína Rb de humanos en células de mamífero), el cual actúa como un regulador negativo de la transición G1/S que controla el volumen de la célula madre. La edad replicativa en S. cerevisiae es por tanto un fenómeno que integra otros procesos objeto de interés en el grupo para el estudio global de la ribostasis, como el volumen, la proliferación y el ciclo celular. Puesto que un aumento en la edad replicativa implica cambios en la capacidad proliferativa, éstos deben estar mediados por cambios en la regulación del ciclo celular los cuáles pretendemos dilucidar.
Contacto: MªCruz Muñoz Centeno (mmunoz@us.es)
- Reparación del DNA
El estrés transcripcional es consecuencia del bloqueo de la progresión de las polimerasa de RNA y puede dar lugar a la formación de roturas de doble cadena en el ADN (DSB), la lesión más citotóxica de las que se producen en el ADN. La expresión génica es, por tanto, una de las principales fuentes endógenas de roturas cromosómica. Estas roturas pueden promover la muerte celular y la inestabilidad del genoma, a menudo asociadas con el cáncer. Cabe destacar que algunas de estas rupturas son el origen de translocaciones cromosómicas recurrentes, eventos clave en el desarrollo de tumores sólidos y leucemias. Sin embargo, cómo la actividad transcripcional genera estas situaciones y los mecanismos celulares de control y reparación de las DSBs siguen sin estar claros. Nuestro grupo tiene como objetivo dilucidar el mecanismo molecular de formación y reparación de roturas de ADN inducidas por la transcripción y su efecto sobre la integridad del genoma. Además de la relevancia desde la perspectiva de la estabilidad del genoma, comprender las rupturas de ADN asociadas a la transcripción presenta el valor de unas conexiones bien establecidas con la enfermedad humana.
Contacto: Fernando Gómez Herreros (fgomezhs@us.es)
- Ensamblaje de complejos de transcripción multifuncionales
La regulación de la expresión génica es crucial para que cada organismo se adapte a un entorno fluctuante. Un paso crítico en este proceso es la transcripción, que involucra muchos factores diferentes, frecuentemente encontrados como parte de complejos de proteínas multifuncionales, como SAGA, NuA4 o TFIID, entre otros. Ha habido una extensa caracterización de las subunidades individuales de estos complejos y su regulación. Sin embargo, se sabe mucho menos sobre cómo, cuándo y dónde se ensamblan estos complejos. Los defectos de ensamblaje están asociados con múltiples enfermedades humanas, incluido el cáncer. Las células cancerosas aneuploides expresan cantidades no estequiométricas de subunidades complejas, lo que favorece la formación de complejos incompletos no funcionales, así como la agregación de proteínas, generando estrés proteotóxico. Las células cancerosas compensan este fenómeno sobreexpresando chaperonas y el proteasoma, para mantener su capacidad proliferativa. Los inhibidores de estas maquinarias celulares están bajo investigación para el tratamiento del cáncer. Sin embargo, debido a su papel global en la homeostasis celular, los efectos secundarios indeseables son frecuentes y se necesitan dianas más específicas. Nuestro objetivo es contribuir a este tema mediante la comprensión de las reglas y los mecanismos moleculares que controlan el ensamblaje de complejos de proteínas, incluida la identificación de factores de ensamblaje para complejos específicos. Esto permitiría diseñar objetivos farmacológicos más específicos como para prever la creación de tratamientos personalizados contra el cáncer en el futuro. A largo plazo, nuestra investigación también debería sentar las bases para la reconstitución in vitro de complejos proteicos con actividades de deseo, lo que tiene un gran potencial biomédico.
Contacto: Alberto Elías Villalobos (aelias1@us.es)
