Oncohematología y Genética

Patología Molecular de los Sarcomas y otros tumores

Enrique  de Álava Casado
Enrique de Álava Casado
IBiS
Campus Hospital Universitario Virgen del Rocío
Avda. Manuel Siurot, s/n.
41013 · Sevilla

Laboratorio: 203

Enrique  de Álava Casado

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  1. Miembros del grupo
  2. Áreas de trabajo
  3. Publicaciones

Grupo: Patología Molecular de los Sarcomas y otros tumores

Directorio
Miembros del grupo Patología Molecular de los Sarcomas y otros tumores
  • Aguado Domínguez, Elena.Investigadora Postdoctoral
  • Biscuola, Michele.Ldo. En Biología
  • Carmona Berraquero, Fernando.Licenciando en Ciencias Ambientales
  • Castilla Ramírez, Carolina.Doctora en Biología
  • de Álava Casado, Enrique .Investigador Responsable
  • Díaz Martín, Juan.Doctor en Biología
  • García Domínguez, Daniel José.Investigador Posdoctoral
  • Hernández Barrera, Mª José .Técnico Sup. Lab. Anatomía Patológica (FP2)
  • Hontecillas Prieto, Lourdes .Investigadora Posdoctoral
  • Jordán Pérez, Mª del Carmen.Técnico Anatomía Patológica
  • Monteiro Amaral, Ana Teresa.Investigadora Posdoctoral
  • Puerto Camacho, Pilar.Investigadora Predoctoral
  • Robles Frías, Mª José .Doctora en Medicina.
  • Rodríguez Núñez , Pablo.Investigador Predoctoral
  • Salguero Aranda, Carmen.Dra. Biotecnología.

Áreas de trabajo

El Sarcoma de Ewing (SE) es una neoplasia maligna de hueso y de partes blandas que afecta preferencialmente a adolescentes y adultos jóvenes. Gracias a los avances en terapia multimodal en pacientes con enfermedad localizada la tasa de supervivencia actual es del 70% a 5 años. Sin embargo, esta cifra es aún inferior al 20% en los pacientes con enfermedad primaria diseminada o recaída. El SE se define molecularmente mediante translocaciones cromosómicas balanceadas, que dan lugar a genes de fusión, que a su vez se traducen en proteínas quiméricas (EWSR1-ETS) funcionales cuya acción oncogénica es el evento molecular principal del SE, habitualmente EWSR1-FLI1 (85% de los casos), un potente factor de transcripción aberrante. No obstante, existen claras evidencias de que las alteraciones secundarias subyacentes a la fusión juegan un papel fundamental en el desarrollo y progresión tumoral así como en el pronóstico del paciente.

 El objetivo global de la investigación desarrollada en el laboratorio es definir estas alteraciones secundarias así como su relación con el evento primario y la acción conjunta de ambos en la biología del sarcoma. En consonancia con lo anterior, establecer nuevas dianas clínicas, marcadores de diagnóstico así como proponer alternativas de tratamiento para los pacientes con SE mediante estudios preclínicos.

 Objetivos estratégicos:

1. Hallar y validar mecanismos moleculares de iniciación y progresión tumoral en tumores sólidos, especialmente en sarcomas, tomando como modelo el sarcoma de Ewing.

2. Hacer posible que dichos hallazgos puedan aplicarse a la práctica clínica, en forma de marcadores diagnósticos, pronósticos, predictivos, o de monitorización terapéutica.

3. Encontrar y estrechar colaboraciones con grupos académicos o industriales afines a nuestra temática para establecer futuras alternativas clínicas para pacientes con sarcoma de Ewing.

 Líneas de investigación

1. Búsqueda, validación funcional y traslación clínica de nuevas dianas terapéuticas a partir de estudios de genómica y proteómica integrativa en sarcoma de Ewing.

 Nuestro grupo, en un estudio retrospectivo multicéntrico, ha descrito el valor pronóstico de una alteración secundaria mediante estudios de CGH arrays, la ganancia del brazo q del cromosoma 1 (1qG), presente en el 30% de una serie de 67 muestras tumorales. En el mismo trabajo se realizó un estudio transcriptómico con 38 muestras donde se describió la firma 1qGSig, que corresponde a la expresión de una serie de 74 genes del brazo 1q alterados con respecto a 1q normal (1qN). Aquellos casos que presentaban la firma 1qGSig se relacionaron con desregulación de ciclo celular, recaída y peor supervivencia. En el estudio transcriptómico descrito anteriormente, se puso de manifiesto que CDT2 y PARP1 eran genes sobre-expresados formando además parte de la fima 1qGSig.

 2. Diseño y desarrollo de herramientas diagnósticas que permitan la selección de pacientes candidatos para las terapias descritas en sarcoma de Ewing, con especial énfasis en sondas de FISH y firmas moleculares relacionadas con la sobreexpresión de 1q.

Estudios retrospectivos pusieron de manifiesto la relevancia clínica de alteraciones secundarias en SE. Por ejemplo alteraciones en el número de copia (CNAs): ganancia en 1q, 8q, pérdida de16q, etc. El siguiente objetivo es establecer prospectivamente el valor pronóstico de las CNAs en pacientes con SE. Se desarrollaran y validarán sondas FISH para evaluar CNAs (ganancia 1q y pérdida de 16q) y genes como CDT2 y PARP1 para garantizar un estudio efectivo en evaluaciones clínicas. En paralelo se evaluarán los biomarcadores propuestos de forma prospectiva.

3. Validación preclínica de fármacos experimentales/comerciales sobre líneas celulares de sarcoma de Ewing (validadas en el Proyecto Europeo Eurobonet) y en modelos murinos inmunodeprimidos mediante xenoinjertos.

Dado que CDT2 pertenece a un subtipo de complejos con actividad ubiquitina ligasa (conocidas como Cullin-RING ligasas, CRL), y puesto que existe un potente inhibidor específico de estos complejos (MLN4924 de Millennium Pharmaceuticals, Inc (Takeda Oncology Company, Cambridge, MA, USA)) se decidió ensayar la efectividad de MLN4924 en líneas celulares de SE. Los resultaros evidenciaron una alta sensibilidad de las líneas de SE al fármaco con un mediana de IC50 en torno a 81nM y un mecanismo de respuesta al fármaco dual dosis dependiente: a concentraciones inferiores o iguales a IC75 retraso en fase G2 y apoptosis moderada cuyo efector principal es el acúmulo de WEE1. A concentraciones superiores o iguales a IC95 retraso en fase S y apoptosis elevada. Además se demostró una eficiencia antitumoral frente a xenoinjertos en ratones inmunodeprimidos.

Las proteínas PARP contribuyen a la supervivencia de las células tumorales participando de manera decisiva en los mecanismos de reparación del DNA de dichas células y son por tanto potenciales dianas terapéuticas en la terapia oncogénica. Sin embargo la terapia con inhibidores de las proteínas PARP tanto en su uso como monoterapia como en terapia combinatoria con otros fármacos, depende de manera específica del background de la célula tumoral y de la presencia de otras alteraciones  en las rutas de reparación del DNA. En este proyecto, pretendemos identificar algunas de estas alteraciones en las rutas de reparación del DNA que permitan una terapia más efectiva de los inhibidores de PARP en el SE y por extensión en otros sarcomas.

En el marco del proyecto europeo Eurosarc se realizará el estudio preclínico de la combinación de IGF1R/IR TKI con Trabectedina sobre las líneas de SE así como ensayos in vivo mediante xenoinjertos en ratones inmunodeprimidos.

4. Estudios epigenéticos basados en la actividad de la proteína quimérica EWSR1/FLI1 en modelos de expresión ectópica inducible: remodelación de la cromatina, non-coding RNAs y estudio preclínico de fármacos focalizados en la epigenética.

Las alteraciones genéticas secundarias así como alteraciones que no afectan a la secuencia del ADN (el epigenoma) pueden explicar las formas más agresivas del SE y  pueden ser la diana de nuevos tratamientos. En este estudio proponemos la búsqueda ordenada de las alteraciones genéticas y epigenéticas que puedan estratificar a los pacientes en función del riesgo a sobrevivir o no la enfermedad. Desarrollaremos y validaremos herramientas diagnósticas que nos permitan clasificar molecularmente a los pacientes con SE mediante técnicas que se puedan usar fácilmente en un hospital. Finalmente, si las dianas terapéuticas identificadas pueden bloquearse efectivamente con fármacos, se realizarán ensayos preclínicos utilizando los animales con xenoinjertos para establecer las bases de los futuros ensayos clínicos en pacientes. En última instancia, los resultados de nuestra investigación traslacional permitirán proponer fármacos y pautas de administración (dosis, vía y frecuencia) específicos para cada subtipo molecular de SE.

 

 

Revistas Internacionales
Martin-Broto J, Stacchiotti S, Lopez-Pousa A, Redondo A, Bernabeu D, de Alava E, Casali PG, Italiano A, Gutierrez A, Moura DS, Peña-Chilet M, Diaz-Martin J, Biscuola M, Taron M, Collini P, Ranchere-Vince D, Garcia Del Muro X, Grignani G, Dumont S, Martinez-Trufero J, Palmerini E, Hindi N, Sebio A, Dopazo J, Dei Tos AP, LeCesne A, Blay JY, Cruz J.
Pazopanib for treatment of advanced malignant and dedifferentiated solitary fibrous tumour: a multicentre, single-arm, phase 2 trial.
Lancet Oncol
María del Valle Enguix-Riego, Jon Cacicedo Fernández de Bobadilla, Blas David Delgado León, Jose María Nieto-Guerrero Gómez, Daniel Herrero Rivera, Marco Perez, Juan Manuel Praena-Fernández, Gerardo Sanchez Carmona, Eleonor Rivin del Campo, María José Ortiz Gordillo, Jose Luis Lopez Guerra.
The single nucleotide variant rs2868371 associates with the risk of mortality in non-small cell lung cancer patients: a multicenter prospective validation.
Radiotherapy & Oncology
Sandra Muñoz-Galván, Antonio Lucena-Cacace, Marco Perez, Daniel Otero-Albiol, Julian Gomez-Cambronero and Amancio Carnero.
Tumor cell-secreted PLD increases tumor stemness by senescence-mediated communication with microenvironment.
Oncogene
Irene Ferrer; Alvaro Quintanal-Villalonga, Sonia Molina-Pinelo, Jose Manuel Garcia- Heredia, Marco Perez, Rocío Suárez, Santiago Ponce-Aix, Luis Paz-Ares, Amancio Carnero.
Lung cancer treatments efficacy in tumors with high MAP17 (PDZK1IP1) expression levels.
J Exp Clin Cancer Res
Díaz-Martín J, Biscuola M, Benoit J, Marcilla D, Civantos G, de Álava E.
What's in a name? Molecular subclassification of sarcomas creates fresh challenges.
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Sáez-Freire MDM, Blanco-Gómez A, Castillo-Lluva S, Gómez-Vecino A, Galvis-Jiménez JM, Martín-Seisdedos C, Isidoro-García M, Hontecillas-Prieto L, García-Cenador MB, García-Criado FJ, Patino-Alonso MC, Galindo-Villardón P, Mao JH, Prieto C, Castellanos-Martín A, Kaderali L, Pérez-Losada J.
Supplementary data for the biological age linked to oxidative stress modifies breast cancer aggressiveness.
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Puerto-Camacho P, Amaral AT, Lamhamedi-Cherradi SE, Menegaz BA, Castillo-Ecija H, Ordóñez JL, Domínguez S, Jordan-Perez C, Diaz-Martin J, Romero-Pérez L, Lopez-Alvarez M, Civantos-Jubera G, Robles-Frías MJ, Biscuola M, Ferrer C, Mora J, Cuglievan B, Schadler K, Seifert O, Kontermann R, Pfizenmaier K, Simón L, Fabre M, Carcaboso ÁM, Ludwig JA, de Álava E.
Preclinical Efficacy of Endoglin-Targeting Antibody-Drug Conjugates for the Treatment of Ewing Sarcoma.
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The combination of epigenetic drugs SAHA and HCI-2509 synergistically inhibits EWS-FLI1 and tumor growth in Ewing sarcoma
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Sáez-Freire MDM, Blanco-Gómez A, Castillo-Lluva S, Gómez-Vecino A, Galvis-Jiménez JM, Martín-Seisdedos C, Isidoro-García M, Hontecillas-Prieto L, García-Cenador MB, García-Criado FJ, Patino-Alonso MC, Galindo-Villardón P, Mao JH, Prieto C, Castellanos-Martín A, Kaderali L, Pérez-Losada J.
The biological age linked to oxidative stress modifies breast cancer aggressiveness
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Hajji N, García-Domínguez DJ, Hontecillas-Prieto L, O'Neill K, de Álava E, Syed N.
The bitter side of epigenetics: variability and resistance to chemotherapy.
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Baldauf MC, Gerke JS, Orth MF, Dallmayer M, Baumhoer D, de Alava E, Hartmann W, Kirchner T, Grünewald TGP.
Are EWSR1-NFATc2-positive sarcomas really Ewing sarcomas?
Mod Pathol
Garcia-Monclús S, López-Alemany R, Almacellas-Rabaiget O, Herrero-Martín D, Huertas-Martinez J, Lagares-Tena L, Alba-Pavón P, Hontecillas-Prieto L, Mora J, de Álava E, Rello-Varona S, Giangrande PH, Tirado OM.
EphA2 receptor is a key player in the metastatic onset of Ewing sarcoma
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Hontecillas-Prieto L, García-Domínguez DJ, García-Mejías R, Ramírez-Villar GL, Sáez C, de Álava E.
HMGA2 overexpression predicts relapse susceptibility of blastemal Wilms tumor patients.
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Ewing Sarcoma, an Update on Molecular Pathology with Therapeutic Implications
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The cargo protein MAP17 (PDZK1IP1) regulates the cancer stem cell pool activating the Notch pathway by abducting NUMB.
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Ordóñez JL, Amaral AT, Carcaboso AM, Herrero-Martín D, García-Macías MDC, Sevillano V, Alonso D, Pascual-Pasto G, San-Segundo L, Vila-Ubach M, Rodrigues T, Fraile S, Teodosio C, Mayo-Iscar A, Aracil M, Galmarini CM, Tirado OM, Mora J, de Álava E.
Correction: The PARP inhibitor olaparib enhances the sensitivity of Ewing sarcoma to trabectedin.
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Sheffield NC, Pierron G, Klughammer J, Datlinger P, Schönegger A, Schuster M, Hadler J, Surdez D, Guillemot D, Lapouble E, Freneaux P, Champigneulle J, Bouvier R, Walder D, Ambros IM, Hutter C, Sorz E, Amaral AT, de Álava E, Schallmoser K, Strunk D, Rinner B, Liegl-Atzwanger B, Huppertz B, Leithner A, de Pinieux G, Terrier P, Laurence V, Michon J, Ladenstein R, Holter W, Windhager R, Dirksen U, Ambros PF, Delattre O, Kovar H, Bock C, Tomazou EM.
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Multidrug resistance transporter profile reveals MDR3 as a marker for stratification of blastemal Wilms tumour patients.
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DNA methylation profiling identifies PTRF/Cavin-1 as a novel tumor suppressor in Ewing sarcoma when co-expressed with caveolin-1.
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RING1B contributes to Ewing sarcoma development by repressing the NaV1.6 sodium channel and the NF-κB pathway, independently of the fusion oncoprotein.
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Missing heritability of complex diseases: Enlightenment by genetic variants from intermediate phenotypes.
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Marco Perez Javier Peinado-Serrano, Jose Manuel Garcia-Heredia, Irene Felipe Abrio, Cristina Tous, Irene Ferrer, Javier Martin-Broto, Carmen Saez, Amancio Carnero.
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Birth and evolution of the desmoplastic small round-cell tumor.
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Loss of the tumor suppressor spinophilin (PPP1R9B) increases the cancer stem cell population in breast tumors.
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Unraveling heterogeneous susceptibility and the evolution of breast cancer using a systems biology approach.
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Castillo-Lluva S, Hontecillas-Prieto L, Blanco-Gómez A, Del Mar Sáez-Freire M, García-Cenador B, García-Criado J, Pérez-Andrés M, Orfao A, Cañamero M, Mao JH, Gridley T, Castellanos-Martín A, Pérez-Losada J.
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MAP17 (PDZKIP1) .Expression Determines Sensitivity to the Proteasomal Inhibitor Bortezomib by Preventing Cytoprotective Autophagy and NFκB Activation in Breast Cancer.
Mol Cancer Ther
Amaral AT, Garofalo C, Frapolli R, Manara MC, Mancarella C, Uboldi S, Di Giandomenico S, Ordóñez JL, Sevillano V, Malaguarnera R, Picci P, Hassan AB, De Alava E, D'Incalci M, Scotlandi K.
Trabectedin efficacy in Ewing sarcoma is greatly increased by combination with anti-IGF signaling agents.
Clin Cancer Res
Díaz-López A, Díaz-Martín J, Moreno-Bueno G, Cuevas EP, Santos V, Olmeda D, Portillo F, Palacios J, Cano A.
Zeb1 and Snail1 engage miR-200f transcriptional and epigenetic regulation during EMT.
Int J Cancer