Oncohematología y Genética

Biología molecular del cáncer

Consolidado

 La tumorigénesis se ha explicado durante décadas según el modelo de evolución clonal, de que todas las células dentro de un tumor contribuyen al mantenimiento del tumor en diferentes niveles. En la célula, una serie de cambios genéticos y epigenéticos se acumulan con el tiempo y, por selección, las células cancerosas más agresivas impulsan la progresión del tumor. Por lo tanto, cualquier célula cancerosa puede volverse altamente maligna, contribuyendo a la metástasis y la resistencia a las terapias. Sin embargo, actualmente, el modelo de células madre cancerosas (CSC) propone una explicación a la complejidad del cáncer.


Los tumores contienen un subconjunto de diferentes células tumorales, CSC que son cruciales para la iniciación, progresión y recurrencia del tumor. Estas CSC, a través de la autorrenovación y la diferenciación, son fundamentales para la generación de la mayoría de los tipos de células tumorales que contribuyen a la heterogeneidad tumoral. El resto de células maduras componen el grueso del tumor, pero no son las responsables de la generación del tumor. Por lo tanto, la resistencia del tumor a las terapias y las metástasis son el resultado directo de estas CSC. Los programas celulares que regulan la plasticidad, la autorrenovación y la expansión de los tejidos están exquisitamente orquestados en condiciones fisiológicas. Sin embargo, mecanismos tumorales aberrantes desequilibran esta plasticidad celular coordinada y dan lugar a estas CSC, regulando así la existencia de una subpoblación celular interconvertible en tumores con potencial flexible intrínseco, capaz de promover la heterogeneidad intratumoral, la invasión y la metástasis. Las CSC, o "células iniciadoras de tumores", tienen la capacidad de autorrenovarse y diferenciarse como células madre normales. Sin embargo, los mecanismos que regulan estos procesos están alterados; Las CSC se expanden continuamente y producen una progenie diferenciada. Las CSC componen una pequeña población de células dentro de un tumor, comparten marcadores de superficie y vías de señalización comunes con las células madre normales.


El tamaño del pool de CSC es diferente en cada tumor, muestra una gran heterogeneidad y puede ser diferente entre grados y/o estadios del mismo tipo de tumores, y normalmente coexisten diferentes pools en un mismo tumor, incluso dentro del mismo nicho de microambiente. Curiosamente, diferentes grupos de CSC pueden comunicarse fisiológicamente entre ellos a través de la interconversión de fenotipos. Las CSC son un "estado" en lugar de una "categoría" fija de celulas. Las CSC y las no CSC también pueden interconvertirse en equilibrio dinámico. Las no CSC pueden adquirir propiedades CSC a través de la desdiferenciación y, en este proceso, pueden estar involucradas alteraciones genéticas o epigenéticas y el microambiente. Por lo tanto, el modelo de CSC debe considerarse, hasta cierto punto, bidireccional, cambiando entre células madre y células maduras dentro del tumor.


En las células madre tumorales (CSC), la diferente evolución clonal a nivel genético y epigenético genera un potencial tumorigénico distinto y heterogeneidad que influye en gran medida en la progresión de la enfermedad y la respuesta al tratamiento e influye en el manejo clínico del cáncer. Además, la exposición de células diferenciadas a dosis terapéuticas de radiación o a muchos compuestos terapéuticos aumenta el grupo de CSC. Esta plasticidad celular puede explicar la expresión génica alterada que se encuentra en diferentes tipos de tumores que se asemejan a linajes celulares que difieren de los verdaderos progenitores. De hecho, la plasticidad inherente de las vías de las células madre, como Wnt, Notch o Hedgehog, puede modificarse, lo que sugiere que estas vías pueden ser relevantes para la investigación contra el cáncer. Las CSC presentan muchos mecanismos para la resistencia a la terapia, como un alto nivel de bombas de salida de fármacos, secuestradores de especies reactivas de oxígeno, proteínas antiapoptóticas, mecanismos eficientes de reparación del ADN, interacciones con el microambiente protector o exosomas cargados con proteínas o ARN no codificante propensos a modificar el ambiente.


El silenciamiento del epigenoma también está involucrado en el mantenimiento de la plasticidad y la transición de tumores maduros no CSC a CSC, como se informó para la transición de estados metabólicos en células tumorales renales mediante la inactivación de MYBBP1a y la activación de MYB. Por ejemplo, se observó desmetilación epigenética de MAP17 que impulsa la resistencia contra algunas terapias dirigidas en adenocarcinoma de pulmón y laringe. Además, la metilación de los factores EMX1/2 puede reprimir su actividad como supresores de tumores que regulan la resistencia de la sarcomagénesis a la terapia a través de la vía WNT. Por otro lado, cuando se enfrentan a la presión selectiva, las células tumorales experimentan diversas reacciones de adaptación en las características y, con frecuencia, en la comunicación de célula a célula. Explorar la asociación entre mediadores en la comunicación celular se ha vuelto cada vez más importante, especialmente en términos de modificación del microambiente. Por ejemplo, la TME está mediada por vesículas extracelulares (incluidos los exosomas) que ocasionalmente forman bucles de retroalimentación. Hemos encontrado evidencias de esta señalización extracelular en estas vías también relacionadas con la plasticidad de EMT o CSC.


En nuestro proyecto anterior, RTI2018-097455-B-I00, se identificó y estudió nuevos genes (y, en general, eventos genéticos) que podrían influir en la desdiferenciación del estado maduro al CSC y podrían tener relevancia en los tumores humanos. Para ello realizamos cribados funcionales y descubrimos muchos genes que podrían estar implicados en esta desdiferenciación. La mayoría de estos genes estaban relacionados con la pluripotencia y el desarrollo (alrededor del 70%), pero también encontramos muchos otros genes (alrededor del 25% de ellos) no relacionados o con una función desconocida. En todas estas vías, las alteraciones moleculares, la actividad bioquímica y el mecanismo de acción inicial son completamente diferentes (ver datos preliminares), sin embargo, terminan en una actividad fisiológica similar que altera la plasticidad celular de las células tumorales y el microambiente.

 

 

Líneas de Investigación


  • Identificación de nuevas alteraciones que inducen desdiferenciación y/o reprogramación en células


  • Estudio en alteraciones moleculares profundas que generan la desdiferenciación de células cancerosas a células madre tumorales, entendiendo cómo estas alteraciones provocan un aumento de la resistencia a la terapia, recurrencia local y metástasis


  • Identificación y caracterización de alteraciones moleculares que evitan la senescencia e inducen la inmortalización en células de mamíferos


  • Identificación de nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento antitumoral. Identificación de biomarcadores pronósticos o predictivos en cáncer
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