Título del proyecto: Identification of senescent cell vulnerabilities for the treatment of age-dependent disorders. SOL2024-31808
Identificación de vulnerabilidades en las células senescentes para el tratamiento de enfermedades asociadas al envejecimiento. SOL2024-31808
Financiación: 123.517,34 €
Organismo financiador: PPIT - FEDER
Resumen: La población mundial está envejeciendo y, con la edad, aumenta el riesgo de desarrollar una amplia variedad de trastornos asociados a la senescencia, incluyendo el cáncer y las patologías cardiovasculares y neurodegenerativas. Este cambio demográfico tiene un gran impacto en la salud de los individuos y de sus familias. Por tanto, comprender las causas y los mecanismos subyacentes a la disfunción tisular en los trastornos asociados a la edad constituye un desafío global y una prioridad para la sociedad europea y mundial.
A medida que envejecemos, los procesos celulares y moleculares encargados de mantener la integridad celular y la homeostasis tisular sufren un deterioro progresivo, lo que conduce a la disfunción de tejidos y órganos. La senescencia celular y la hipoxia tisular (baja disponibilidad de oxígeno) son características definitorias del envejecimiento que determinan el destino de muchos de los procesos celulares alterados en las patologías asociadas a la edad.
En esta investigación, exploraré cómo se adaptan las células senescentes cuando disminuye la presión parcial de O₂ a consecuencia de una menor perfusión microvascular producida por la edad o en contextos patológicos como tumores sólidos, inflamación crónica o regeneración tisular. Mi objetivo es comprender cómo la hipoxia modula la composición e intensidad del fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP, por sus siglas en inglés) para identificar vulnerabilidades que permitan eliminar las células senescentes de los tejidos enfermos. Denominaré hSASP a aquellos factores del SASP inducidos por la hipoxia.
Utilizaré modelos de cáncer de pulmón y fibrosis pulmonar en los que existe una acumulación concomitante de células senescentes en áreas hipóxicas. Los hallazgos de este estudio aportarán luz sobre la regulación del SASP en niveles fisiológicos o patológicos de O₂, e identificarán factores clave del SASP implicados en la patogenia del cáncer de pulmón y la fibrosis pulmonar.
IP: David Macías Gutiérrez
Otro personal adscrito al proyecto:
- Eduardo Rodríguez Almagro
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Título del proyecto: The role of hypoxia signalling disruption in senescent cells and its effect on tumour progression. (SenO2Lysis) PID2024-161586OB-I00
Papel de la pérdida de respuesta a hipoxia en células senescentes y sus efectos sobre la progresión tumoral. (SenO2Lysis) PID2024-161586OB-I00
Financiación: 250.000 €
Organismo financiador: Plan Estatal 2024-2027 - Proyectos Investigación Orientada - Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades
Resumen: La senescencia celular es una parada permanente del ciclo celular desencadenada por daño o estrés sostenido. Aunque tradicionalmente se consideraba solo un mecanismo supresor de tumores, hoy se reconoce su función dual: contribuye al desarrollo y a la homeostasis tisular, pero su acumulación crónica favorece un microambiente proinflamatorio y protumorogénico a través del fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP).
En el tratamiento del cáncer, la acumulación de células senescentes —a menudo inducida por las propias terapias antitumorales— puede acabar favoreciendo la progresión maligna. Para contrarrestarlo, la estrategia terapéutica «one-two punch» (doble golpe) propone inducir senescencia en el tumor para posteriormente eliminar estas células de forma dirigida mediante senolíticos.
El proyecto SenO2Lysis investiga el papel de la hipoxia (la falta de oxígeno característica del microambiente tumoral) en la biología de las células senescentes. La hipoxia activa los factores inducibles por hipoxia (HIF), los cuales regulan la proliferación, la inflamación y la evasión inmunitaria, mimetizando las funciones del SASP. La hipótesis del proyecto plantea que los HIF son esenciales para la supervivencia senescente y la ejecución del SASP; por tanto, inactivar la respuesta mediada por HIF podría desencadenar un efecto senolítico, actuando como un potente «segundo golpe» (second punch) contra el tumor.
Mediante el uso de modelos de ratón genéticamente modificados enfocados en el cáncer de pulmón, el proyecto busca descifrar cómo la señalización por hipoxia altera la senescencia celular y el SASP. El objetivo final es identificar nuevas vulnerabilidades moleculares que permitan desarrollar tratamientos anticancerígenos más eficaces y precisos.
IP: David Macías Gutiérrez
Otro personal adscrito al proyecto:
- Eduardo Rodríguez Almagro
- Javier Azuaga Regadera
- Paula Sánchez Rodríguez
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Título del proyecto: Regulación del Secretoma Senescente por Hipoxia en Patologías Relacionadas con el Envejecimiento. CNS2022-135567
Financiación: 195.000 €
Organismo financiador: Ministerio de Ciencia e Innovación.
IP: David Macías Gutiérrez
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Título del proyecto: Metabolic regulation of microglial quiescence (MIMIQ). Proyectos de Excelencia 2022 (PAIDI 2020). ProyExcel_00845
Financiación: 145.000 €
Organismo financiador: Junta de Andalucía
IP: David Macías Gutiérrez
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Título del proyecto: Hypoxic regulation of the senescent secretome in age-associated disorders. PID2021-127227OB-100
Financiación: 157.300 €
Organismo financiador: Ministerio de Ciencia e Innovación.
IP: David Macías Gutiérrez
