Áreas de trabajo
El laboratorio de Expresión Génica es un grupo multidisciplinar que estudia los mecanismos moleculares de la expresión y estabilidad de los genomas eucariotas con máxima atención a su posible relación con las patologías prevalentes en la población. Existen tres líneas principales de trabajo que engloban la regulación de la expresión génica, el control del ciclo y división celular, y la reparación de daños en el DNA.
Nuestro grupo aborda el estudio de la regulación de la expresión génica con una visión integradora que permita descubrir niveles de regulación superiores entre moléculas, rutas y estructuras celulares. Así, uno de nuestros objetivos es descubrir los mecanismos que controlan la concentración celular de rRNA y mRNA (ribostasis del RNA) en Saccharomyces cerevisiae y líneas celulares de eucariotas superiores. Igualmente, estamos especialmente interesados en los factores que afectan la transcripción de la RNA polimerasa II. Hemos caracterizado un complejo canónico de prefoldina que es funcional durante la elongación de la transcripción, tanto en levaduras como en células humanas y juega un papel en el splicing co-transcripcional en humanos. Esta función transcripcional parece afectar la transición epitelio mesénquima en cáncer de pulmón. Por ello, los estudios de la prefoldina presentan un fuerte potencial translacional.
Control of the Cell Cycle and Division /Ciclo y división celular
Estamos interesados en procesos que necesitan un reajuste de distintos parámetros transcripcionales para el mantenimiento de la ribostasia como: proliferación a través del clico celular, cambios de volumen, envejecimiento y heterogeneidad proliferativa. S. cerevisiae parece mostrar una heterogeneidad proliferativa desde las primeras divisiones en un proceso dependiente de Whi5 (el ortólogo funcional de la proteína Rb de humanos en células de mamífero), el cual actúa como un regulador negativo de la transición G1/S que controla el volumen de la célula madre. La edad replicativa en S. cerevisiae es por tanto un fenómeno que integra otros procesos objeto de interés en el grupo para el estudio global de la ribostasis, como el volumen, la proliferación y el ciclo celular. Puesto que un aumento en la edad replicativa implica cambios en la capacidad proliferativa, éstos deben estar mediados por cambios en la regulación del ciclo celular los cuáles pretendemos dilucidar.
DNA Repair/Reparación del DNA
El estrés transcripcional es consecuencia del bloqueo de la progresión de las polimerasa de RNA y puede dar lugar a la formación de roturas de doble cadena en el ADN (DSB), la lesión más citotóxica de las que se producen en el ADN. La expresión génica es, por tanto, una de las principales fuentes endógenas de roturas cromosómica. Estas roturas pueden promover la muerte celular y la inestabilidad del genoma, a menudo asociadas con el cáncer. Cabe destacar que algunas de estas rupturas son el origen de translocaciones cromosómicas recurrentes, eventos clave en el desarrollo de tumores sólidos y leucemias. Sin embargo, cómo la actividad transcripcional genera estas situaciones y los mecanismos celulares de control y reparación de las DSBs siguen sin estar claros. Nuestro grupo tiene como objetivo dilucidar el mecanismo molecular de formación y reparación de roturas de ADN inducidas por la transcripción y su efecto sobre la integridad del genoma. Además de la relevancia desde la perspectiva de la estabilidad del genoma, comprender las rupturas de ADN asociadas a la transcripción presenta el valor de unas conexiones bien establecidas con la enfermedad humana.
Begley, V; Jordan-Pla, A; Penate, X; Garrido-Godino, AI; Challal, D; Cuevas-Bermudez, A; Mitjavila, A; Barucco, M; Gutierrez, G; Singh, A; Alepuz, P; Navarro, F; Libri, D; Perez-Ortin, JE; Chavez, S
Xrn1 influence on gene transcription results from the combination of general effects on elongating RNA pol II and gene-specific chromatin configuration
RNA BIOLOGY
Olmedo-Pelayo, J; Rubio-Contreras, D; Gomez-Herreros, F
Canonical non-homologous end-joining promotes genome mutagenesis and translocations induced by transcription-associated DNA topoisomerase 2 activity
NUCLEIC ACIDS RESEARCH
Penate, X; Praena-Fernandez, JM; Pareja, PR; Enguix-Riego, MD; Payan-Bravo, L; Vieites, B; Gomez-Izquierdo, L; Olasolo, JJ; del Campo, ER; Reyes, JC; Chavez, S; Lopez Guerra, JL
Overexpression of Canonical Prefoldin Associates with the Risk of Mortality and Metastasis in Non-Small Cell Lung Cancer
CANCERS
Begley V, Corzo D, Jordán-Pla A, Cuevas-Bermúdez A, Miguel-Jiménez L, Pérez-Aguado D, Machuca-Ostos M, Navarro F, Chávez MJ, Pérez-Ortín JE, Chávez S
The mRNA degradation factor Xrn1 regulates transcription elongation in parallel to Ccr4.
Nucleic Acids Res.
Pérez-Ortín JE, Tordera V, Chávez S
Homeostasis in the Central Dogma of molecular biology: the importance of mRNA instability.
RNA Biol.
Ramos-Sáenz A, González-Álvarez D, Rodríguez-Galán O, Rodríguez-Gil A, Gaspar SG, Villalobo E, Dosil M, de la Cruz J
Pol5 is an essential ribosome biogenesis factor required for 60S ribosomal subunit maturation in Saccharomyces cerevisiae.
RNA.
Gómez-Herreros F
DNA Double Strand Breaks and Chromosomal Translocations Induced by DNA Topoisomerase II.
Front Mol Biosci.
Martinez-Macias MI, Moore DA, Green RL, Gomez-Herreros F, Naumann M, Hermann A, Van Damme P, Hafezparast M, Caldecott KW
FUS (fused in sarcoma) is a component of the cellular response to topoisomerase I-induced DNA breakage and transcriptional stress.
Life Sci Alliance
Maya Miles D, Peñate X, Sanmartín Olmo T, Jourquin F, Muñoz Centeno MC, Mendoza M, Simon MN, Chavez S, Geli V
High levels of histones promote whole-genome-duplications and trigger a Swe1WEE1-dependent phosphorylation of Cdc28CDK1.
eLife 7. pii: e35337. doi: 10.7554/eLife.35337.
de la Cruz J, Gómez-Herreros F, Rodríguez-Galán O, Begley V, de la Cruz Muñoz-Centeno M, Chávez S
Feedback regulation of ribosome assembly.
Current Genetics. 64:393-404. doi: 10.1007/s00294-017-0764-x.
Martínez-Fernández V, Garrido-Godino AI, Mirón-García MC, Begley V, Fernández-Pévida A, de la Cruz J, Chávez S, Navarro F
Rpb5 modulates the RNA polymerase II transition from initiation to elongation by influencing Spt5 association and backtracking.
Biochim Biophys Acta 1861:1-13. doi: 10.1016/j.bbagrm.2017.11.002.
de la Cruz J, Gómez-Herreros F, Rodríguez-Galán O, Begley V, de la Cruz Muñoz-Centeno M, Chávez S.
Feedback regulation of ribosome assembly.
Curr Genet
Martínez-Fernández V, Garrido-Godino AI, Mirón-García MC, Begley V, Fernández-Pévida A, de la Cruz J, Chávez S, Navarro F.
Rpb5 modulates the RNA polymerase II transition from initiation to elongation by influencing Spt5 association and backtracking.
Biochim Biophys Acta Gene Regul Mech
Maya Miles D, Peñate X, Sanmartín Olmo T, Jourquin F, Muñoz Centeno MC, Mendoza M, Simón MN, Chávez S, Geli V.
High levels of histones promote whole-genome-duplications and trigger a Swe1WEE1-dependent phosphorylation of Cdc28CDK1
Elife
Gómez-Herreros F, Zagnoli-Vieira G, Ntai I, Martínez-Macías MI, Anderson RM, Herrero-Ruíz A, Caldecott KW
TDP2 suppresses chromosomal
Nature Communications 8:233. doi: 10.1038/s41467-017-00307-y.
Gutiérrez G, Millán-Zambrano G, Medina DA, Jordán-Pla A, Pérez-Ortín JE, Peñate X, Chávez S
Subtracting the sequence bias from partially digested MNase-seq data reveals a general contribution of TFIIS to nucleosome positioning.
Epigenetics and Chromatin. 10:58. doi: 10.1186/s13072-017-0165-x.
Silva A, Cavero S, Begley V, Solé C, Böttcher R, Chávez S, Posas F, de Nadal E
Regulation of transcription elongation in response to osmostress.
PLoS Genetics 13(11):e1007090. doi: 10.1371/journal.pgen.1007090.
Gómez-Herreros F, Margaritis T, Rodríguez-Galán O, Pelechano V, Begley V, Millán-Zambrano G, Morillo-Huesca M, Muñoz-Centeno MC, Pérez-Ortín JE, de la Cruz J, Holstege FCP, Chávez S
The ribosome assembly gene network is controlled by the feedback regulation of transcription elongation.
Nucleic Acids Research. 45:9302-9318. doi: 10.1093/nar/gkx529.
Asymmetric cell division requires specific mechanisms for adjusting global transcription.
Mena A, Medina DA, García-Martínez J, Begley V, Singh A, Chávez S, Muñoz-Centeno MC, Pérez-Ortín JE
Nucleic Acids Research. 45:12401-12412. doi: 10.1093/nar/gkx974.
Espinar-Marchena FJ, Babiano R, de la Cruz J.
Placeholder factors in ribosome biogenesis: please, pave my way.
Microb Cell.
Gómez-Herreros F, Margaritis T, Rodríguez-Galán O, Pelechano V, Begley V, Millán-Zambrano G, Morillo-Huesca M, Muñoz-Centeno MC, Pérez-Ortín JE, de la Cruz J, Holstege FCP, Chávez S.
The ribosome assembly gene network is controlled by the feedback regulation of transcription elongation.
Nucleic Acids Res.
Gómez-Herreros F, Zagnoli-Vieira G, Ntai I, Martínez-Macías MI, Anderson RM, Herrero-Ruíz A, Caldecott KW.
TDP2 suppresses chromosomal translocations induced by DNA topoisomerase II during gene transcription.
Nat Commun
Mena A, Medina DA, García-Martínez J, Begley V, Singh A, Chávez S, Muñoz-Centeno MC, Pérez-Ortín JE.
Asymmetric cell division requires specific mechanisms for adjusting global transcription
Nucleic Acids Res.
Silva A, Cavero S, Begley V, Solé C, Böttcher R, Chávez S, Posas F, de Nadal E.
Regulation of transcription elongation in response to osmostress.
PLoS Genet.
Gutiérrez G, Millán-Zambrano G, Medina DA, Jordán-Pla A, Pérez-Ortín JE, Peñate X, Chávez S.
Subtracting the sequence bias from partially digested MNase-seq data reveals a general contribution of TFIIS to nucleosome positioning.
Epigenetics Chromatin
