Neurociencias

Fisiología molecular de la sinapsis

Rafael Fernández Chacón
Rafael Fernández Chacón
IBiS
Campus Hospital Universitario Virgen del Rocío
Avda. Manuel Siurot, s/n.
41013 · Sevilla

Laboratorio: 108
Pablo García-Junco Clemente
Pablo García-Junco Clemente

Rafael Fernández Chacón

Volver al programa
  1. Miembros del grupo
  2. Áreas de trabajo
  3. Publicaciones

Grupo: Fisiología molecular de la sinapsis

Directorio
Miembros del grupo Fisiología molecular de la sinapsis
  • Asensio Gómez, Guadalupe.Lda. en Bioquímica
  • Borjini, Nozha.Doctorado en Biología.
  • Fernández Chacón, Rafael.Catedrático de Universidad . Doctor en Medicina y Cirugía
  • García-Junco Clemente, Pablo.Doctor en Biología. Postdoctoral.
  • González Calvo, Ines.Doctorado en Neurociencias.
  • López Begines, Santiago.Investigador Postdoctoral. CIBERNED. Doctor en Biomedicina
  • Martínez Marquez, Emilio.Investigador Predoctoral
  • Mesa Cruz , Cristina.Investigadora Predoctoral
  • Molero Caballero, Virginia.Técnico.
  • Nieto González, José Luis.Doctor en Biología. Posdoctoral, Juan de la Cierva.
  • Paradela Leal, Carmen.FEA HUVR
  • Reyes León, Santiago.Técnico de Apoyo, Graduado en Biología
  • Rubio Pastor, Fátima.Investigadora Predoctoral FPU
  • Sánchez Praxedes, Nieves.Investigador
  • Tumini, Emanuela.Investigadora Postdoctoral

Áreas de trabajo

Mecanismos moleculares de la función y disfunción sináptica en circuitos neuronales

Nuestro grupo está interesado en los mecanismos que conectan la disfunción sináptica y la neurodegeneración con un enfoque especial en las vías bioquímicas implicadas en el mantenimiento de los terminales nerviosos a lo largo de la vida, desde el nacimiento hasta el envejecimiento. Actualmente estamos investigando el papel diferencial de la co-chaperona molecular Cysteine String Protein (CSP/DNAJC5) en la función de neuronas GABAérgicas y glutamatérgicas a través de la generación y análisis de ratones knock-out condicionales. Recientemente hemos llevado a cabo el análisis bioinformático de los transcriptomas unicelulares en interneuronas GABAérgicas positivas para parvalbúmina (PV+) para describir la reprogramación de la expresión génica en neuronas en respuesta a la disfunción sináptica provocada por la eliminación genética específica de CSP/DNAJC5 en este tipo de neuronas. Hemos validado los cambios en varios genes mediante una evaluación cuantitativa de los transcritos (mRNA) in situ utilizando RNA-scope. El análisis de esos cambios podría revelar estrategias de expresión génica que utilizan las neuronas para sobrevivir tras un mal funcionamiento sináptico (manuscrito en preparación, colaboración con Karolinska Institutet). Por otro lado, hemos generado ratones que carecen específicamente de CSP/DNAJC5 en neuronas glutamatérgicas, para encontrar que el fenotipo neurológico de estos ratones es más leve que el de los ratones en los que se modificaron las interneuronas PV+. Nuestros resultados preliminares indican que los diferentes tipos de sinapsis glutamatérgicas muestran una dependencia diferente de CSP/DNAJC5 y actualmente estamos investigando los mecanismos moleculares subyacentes a esas diferencias. Además, estamos utilizando microscopía de dos fotones e indicadores de Ca2+ codificados genéticamente expresados mediante vectores virales para evaluar la actividad de las neuronas corticales in vivo en ratones mientras realizan una tarea motora para investigar el impacto de la degeneración sináptica en el funcionamiento de circuitos neuronales específicos. En 2020, hemos iniciado una colaboración internacional con grupos de la Universidad Georg-August de Göttingen (Alemania) y la Universidad de Columbia (EE. UU.) para investigar con proteómica el recambio de proteínas en algunos de nuestros modelos de ratón con degeneración presináptica. Estos estudios podrían conducir al descubrimiento de proteínas clave involucradas en el mantenimiento de las sinapsis.

Un componente traslacional de nuestras investigaciones reside en el hecho de que varias mutaciones en CSP/DNAJC5 causan la lipofuscinosis neuronal ceroidea autosómica dominante del adulto (NCL4) que es una enfermedad neurodegenerativa devastadora que aparece en adultos jóvenes. Dentro de esta línea de investigación hemos generado ratones con las mutaciones humanas de la lipofuscinosis NCL4 en el gen DNAJC5 que presentan un fenotipo característico y que podrían ser de utilidad para comprender in vivo los mecanismos de esta enfermedad y ensayar estrategias terapéuticas (manuscrito en preparación).

Por otro lado, diferentes poblaciones de neuronas GABAérgicas se han asociado a trastornos neuropsiquiátricos y el estudio de la función y modulación de estas neuronas es clave para avanzar en la comprensión de este tipo de trastornos. Dentro de este contexto, el Dr. Pablo García-Junco-Clemente y el Dr. José Luis Nieto-González lideran proyectos de investigación enfocados en la generación de nuevas líneas de ratones genéticamente modificados para estudiar in vivo circuitos neuronales en la corteza mediante técnicas electrofisiológicas y de microscopía multifotón y la implicación de estos circuitos en enfermedades neuropsiquiátricas.

 

 

 

Revistas Internacionales
Beecroft, SJ; Yau, KS; Allcock, RJN; Mina, K; Gooding, R; Faiz, F; Atkinson, VJ; Wise, C; Sivadorai, P; Trajanoski, D; Kresoje, N; Ong, R; Duff, RM; Cabrera-Serrano, M; Nowak, KJ; Pachter, N; Ravenscroft, G; Lamont, PJ; Davis, MR; Laing, NG
Targeted gene panel use in 2249 neuromuscular patients: the Australasian referral center experience
ANNALS OF CLINICAL AND TRANSLATIONAL NEUROLOGY
Servian-Morilla, E; Cabrera-Serrano, M; Johnson, K; Pandey, A; Ito, A; Rivas, E; Chamova, T; Muelas, N; Mongini, T; Nafissi, S; Claeys, KG; Grewal, RP; Takeuchi, M; Hao, H; Bonnemann, C; Neto, OLA; Medne, L; Brandsema, J; Topf, A; Taneva, A; Vilchez, JJ; Tournev, I; Haltiwanger, RS; Takeuchi, H; Jafar-Nejad, H; Straub, V; Paradas, C
POGLUT1 biallelic mutations cause myopathy with reduced satellite cells, alpha-dystroglycan hypoglycosylation and a distinctive radiological pattern
ACTA NEUROPATHOLOGICA
Dominguez-Gonzalez, C; Badosa, C; Madruga-Garrido, M; Marti, I; Paradas, C; Ortez, C; Diaz-Manera, J; Berardo, A; Alonso-Perez, J; Trifunov, S; Cuadras, D; Kalko, SG; Blazquez-Bermejo, C; Camara, Y; Marti, R; Mavillard, F; Martin, MA; Montoya, J; Ruiz-Pesini, E; Villarroya, J; Montero, R; Villarroya, F; Artuch, R; Hirano, M; Nascimento, A; Jimenez-Mallebrera, C
Growth Differentiation Factor 15 is a potential biomarker of therapeutic response for TK2 deficient myopathy
SCIENTIFIC REPORTS
Gonzalez-Mera, L; Ravenscroft, G; Cabrera-Serrano, M; Ermolova, N; Dominguez-Gonzalez, C; Arteche-Lopez, A; Soltanzadeh, P; Evesson, F; Navas, C; Mavillard, F; Clayton, J; Rodrigo, P; Servian-Morilla, E; Cooper, ST; Waddell, L; Reardon, K; Corbett, A; Hernandez-Lain, A; Sanchez, A; Perez, JE; Paradas-Lopez, C; Rivas-Infante, E; Spencer, M; Laing, N; Olive, M
HeterozygousCAPN3missense variants causing autosomal-dominant calpainopathy in seven unrelated families
NEUROPATHOLOGY AND APPLIED NEUROBIOLOGY
Cabrera-Serrano, M; Coote, DJ; Azmanov, D; Goullee, H; Andersen, E; McLean, C; Davis, M; Ishimura, R; Stark, Z; Vallat, JM; Komatsu, M; Kornberg, A; Ryan, M; Laing, NG; Ravenscroft, G
A homozygous UBA5 pathogenic variant causes a fatal congenital neuropathy
JOURNAL OF MEDICAL GENETICS
Olivé M, Engvall M, Ravenscroft G, Cabrera-Serrano M, Jiao H, Bortolotti CA, Pignataro M, Lambrughi M, Jiang H, Forrest ARR, Benseny-Cases N, Hofbauer S, Obinger C, Battistuzzi G, Bellei M, Borsari M, Di Rocco G, Viola HM, Hool LC, Cladera J, Lagerstedt-Robinson K, Xiang F, Wredenberg A, Miralles F, Baiges JJ, Malfatti E, Romero NB, Streichenberger N, Vial C, Claeys KG, Straathof CSM, Goris A, Freyer C, Lammens M, Bassez G, Kere J, Clemente P, Sejersen T, Udd B, Vidal N, Ferrer I, Edström L, Wedell A, Laing NG
Myoglobinopathy is an adult-onset autosomal dominant myopathy with characteristic sarcoplasmic inclusions.
Nat Commun.
Nieto-González JL, Gómez-Sánchez L, Mavillard F, Linares-Clemente P, Rivero MC, Valenzuela-Villatoro M, Muñoz-Bravo JL, Pardal R, Fernández-Chacón R
Loss of postnatal quiescence of neural stem cells through mTOR activation upon genetic removal of cysteine string protein-α.
Proc Natl Acad Sci U S A.
Domínguez-González C, Madruga-Garrido M, Mavillard F, Garone C, Aguirre-Rodríguez FJ, Donati MA, Kleinsteuber K, Martí I, Martín-Hernández E, Morealejo-Aycinena JP, Munell F, Nascimento A, Kalko SG, Sardina MD, Álvarez Del Vayo C, Serrano O, Long Y, Tu Y, Levin B, Thompson JLP, Engelstad K, Uddin J, Torres-Torronteras J, Jimenez-Mallebrera C, Martí R, Paradas C, Hirano M
Deoxynucleoside Therapy for Thymidine Kinase 2-Deficient Myopathy.
Ann Neurol.
Moore U, Jacobs M, James MK, Mayhew AG, Fernandez-Torron R, Feng J, Cnaan A, Eagle M, Bettinson K, Rufibach LE, Lofra RM, Blamire AM, Carlier PG, Mittal P, Lowes LP, Alfano L, Rose K, Duong T, Berry KM, Montiel-Morillo E, Pedrosa-Hernández I, Holsten S, Sanjak M, Ashida A, Sakamoto C, Tateishi T, Yajima H, Canal A, Ollivier G, Decostre V, Mendez JB, Sánchez-Aguilera Praxedes N, Thiele S, Siener C, Shierbecker J, Florence JM, Vandevelde B, DeWolf B, Hutchence M, Gee R, Prügel J, Maron E, Hilsden H, Lochmüller H, Grieben U, Spuler S, Tesi Rocha C, Day JW, Jones KJ, Bharucha-Goebel DX, Salort-Campana E, Harms M, Pestronk A, Krause S, Schreiber-Katz O, Walter MC, Paradas C, Hogrel JY, Stojkovic T, Takeda S, Mori-Yoshimura M, Bravver E, Sparks S, Díaz-Manera J, Bello L, Semplicini C, Pegoraro E, Mendell JR, Bushby K, Straub V, Jain COS Consortium
Assessment of disease progression in dysferlinopathy: A 1-year cohort study.
Neurology.
Alonso-Jimenez A, Kroon RHMJM, Alejaldre-Monforte A, Nuñez-Peralta C, Horlings CGC, van Engelen BGM, Olivé M, González L, Verges-Gil E, Paradas C, Márquez C, Garibaldi M, Gallano P, Rodriguez MJ, Gonzalez-Quereda L, Dominguez Gonzalez C, Vissing J, Fornander F, Eisum AV, García-Sobrino T, Pardo J, García-Figueiras R, Muelas N, Vilchez JJ, Kapetanovic S, Tasca G, Monforte M, Ricci E, Gomez MT, Bevilacqua JA, Diaz-Jara J, Zamorano II, Carlier RY, Laforet P, Pelayo-Negro A, Ramos-Fransi A, Martínez A, Marini-Bettolo C, Straub V, Gutiérrez G, Stojkovic T, Martín MA, Morís G, Fernández-Torrón R, Lopez De Munaín A, Cortes-Vicente E, Querol L, Rojas-García R, Illa I, Diaz-Manera J
Muscle MRI in a large cohort of patients with oculopharyngeal muscular dystrophy.
J Neurol Neurosurg Psychiatry.
Garcia-Junco-Clemente P, Tring E, Ringach DL, Trachtenberg JT
State-Dependent Subnetworks of Parvalbumin-Expressing Interneurons in Neocortex.
Cell Rep.
Servián-Morilla E, Cabrera-Serrano M, Rivas-Infante E, Carvajal A, Lamont PJ, Pelayo-Negro AL, Ravenscroft G, Junckerstorff R, Dyke JM, Fletcher S, Adams AM, Mavillard F, Fernández-García MA, Nieto-González JL, Laing NG, Paradas C
Altered myogenesis and premature senescence underlie human TRIM32-related myopathy.
Acta Neuropathol Commun.
Carrasco-Rozas A, Fernández-Simón E, Lleixà MC, Belmonte I, Pedrosa-Hernandez I, Montiel-Morillo E, Nuñez-Peralta C, Llauger Rossello J, Segovia S, De Luna N, Suarez-Calvet X, Illa I, Pompe Spanish Study group, Díaz-Manera J, Gallardo E
Identification of serum microRNAs as potential biomarkers in Pompe disease.
Ann Clin Transl Neurol.
Mavillard F, Madruga-Garrido M, Rivas E, Servián-Morilla E, Ávila-Polo R, Marcos I, Morón FJ, Paradas C, Cabrera-Serrano M
NOVEL intronic CAPN3 Roma mutation alters splicing causing RNA mediated decay.
Ann Clin Transl Neurol.
Fernández-Simón E, Carrasco-Rozas A, Gallardo E, Figueroa-Bonaparte S, Belmonte I, Pedrosa I, Montiel E, Suárez-Calvet X, Alonso-Pérez J, Segovia S, Nuñez-Peralta C, Llauger J, Mayos M, Illa I, Spanish Pompe Study Group, Díaz-Manera J
PDGF-BB serum levels are decreased in adult onset Pompe patients.
Sci Rep.
Domínguez-González C, Hernández-Laín A, Rivas E, Hernández-Voth A, Sayas Catalán J, Fernández-Torrón R, Fuiza-Luces C, García García J, Morís G, Olivé M, Miralles F, Díaz-Manera J, Caballero C, Méndez-Ferrer B, Martí R, García Arumi E, Badosa MC, Esteban J, Jimenez-Mallebrera C, Encinar AB, Arenas J, Hirano M, Martin MÁ, Paradas C
Late-onset thymidine kinase 2 deficiency: a review of 18 cases.
Orphanet J Rare Dis.
Fernández-Simón E, Carrasco-Rozas A, Gallardo E, González-Quereda L, Alonso-Pérez J, Belmonte I, Pedrosa-Hernández I, Montiel E, Segovia S, Suárez-Calvet X, Llauger J, Mayos M, Illa I, Barba-Romero MA, Barcena J, Paradas C, Carzorla MR, Creus C, Coll-Cantí J, Díaz M, Domínguez C, Fernández-Torrón R, García-Antelo MJ, Grau JM, López de Munáin A, Martínez-García FA, Morgado Y, Moreno A, Morís G, Muñoz-Blanco MA, Nascimento A, Parajuá-Pozo JL, Querol L, Rojas R, Robledo-Strauss A, Rojas-Marcos Í, Salazar JA, Usón M, Díaz-Manera J
Study of the effect of anti-rhGAA antibodies at low and intermediate titers in late onset Pompe patients treated with ERT.
Mol Genet Metab.
Matteoli M, Menna E, Honer WG, Fernández-Chacón R
Editorial on the Special Issue on SNARE Proteins: A Long Journey of Science in Brain Health and Disease.
Neuroscience
Herrera-Olivares AM, Fernández-Luque JA, Paradas C, Lucia A, Santalla A
Combined HIIT and Resistance Training in Very Long-Chain Acyl-CoA Dehydrogenase Deficiency: A Case Report.
Front Physiol.
Morgan J, Butler-Browne G, Muntoni F, Patel K; skeletal muscle stem cells involvement in pathology study group
240th ENMC workshop: The involvement of skeletal muscle stem cells in the pathology of muscular dystrophies 25-27 January 2019, Hoofddorp, The Netherlands.
Neuromuscul Disord.
Parras A, Anta H, Santos-Galindo M, Swarup V, Elorza A, Nieto-González JL, Picó S, Hernández IH, Díaz-Hernández JI, Belloc E, Rodolosse A, Parikshak NN, Peñagarikano O, Fernández-Chacón R, Irimia M, Navarro P, Geschwind DH, Méndez R, Lucas JJ.
Autism-like phenotype and risk gene mRNA deadenylation by CPEB4 mis-splicing.
Nature.
Ortega-de San Luis C, Sánchez-García MA, Nieto-González JL, García-Junco-Clemente P, Montero-Sánchez A, Fernández-Chacón R, Pascual A.
Substantia nigra dopaminergic neurons and striatal interneurons are engaged in three parallel but interdependent postnatal neurotrophic circuits
AgingCell
Servián-Morilla E, Robles-Lanuza E, Sánchez-Hidalgo AC, Camacho-García RJ, Páez-Gómez JA, Mavillard F, Saura CA, Martínez-Mir A, Scholl FG.
Proteolytic Processing of Neurexins by Presenilins Sustains Synaptic Vesicle Release
J Neurosci.
. Cabrera-Serrano M, Mavillard F, Biancalana V, Rivas E, Morar B, Hernández-Laín A, Olive M, Muelas N, Khan E, Carvajal A, Quiroga P, Díaz-Manera J, Davis M, Ávila R, Domínguez C, Romero NB, Vílchez JJ, Comas D, Laing NG, Laporte J, Kalaydjieva L, Paradas C.
A Roma founder BIN1 mutation causes a novel phenotype of centronuclear myopathy with rigid spine
Neurology.
Camacho A, Esteban J, Paradas C.
Report by the Spanish Foundation for the Brain on the social impact of amyotrophic lateral sclerosis and other neuromuscular disorders.
Neurologia.
Carbonell-Corvillo P, Tristán-Clavijo E, Cabrera-Serrano M, Servián-Morilla E, García-Martín G, Villarreal-Pérez L, Rivas-Infante E, Area-Gómez E, Chamorro-Muñoz MI, Gil-Gálvez A, Miranda-Vizuete A, Martínez-Mir A, Laing N, Paradas C.
A novel MYH7 founder mutation causing Laing distal myopathy in Southern Spain.
NeuromusculDisord.
Coote D, Davis MR, Cabrera M, Needham M, Laing NG, Nowak KJ.
Clinical Utility Gene Card for: Becker muscular dystrophy.
Eur J HumGenet.
Coote DJ, Davis MR, Cabrera M, Needham M, Laing NG, Nowak KJ.
Clinical Utility Gene Card for: autosomal dominant myotoniacongenita (Thomsen Disease).
Eur J HumGenet
Coote DJ, Davis MR, Cabrera M, Needham M, Laing NG, Nowak KJ.
CUGC for Duchenne muscular dystrophy (DMD).
Eur J Hum Genet.
Díaz-Manera J, Fernández-Torrón R, LLauger J, James MK, Mayhew A, Smith FE, Moore UR, Blamire AM, Carlier PG, Rufibach L, Mittal P, Eagle M, Jacobs M, Hodgson T, Wallace D, Ward L, Smith M, Stramare R, Rampado A, Sato N, Tamaru T, Harwick B, Rico Gala S, Turk S, Coppenrath EM, Foster G, Bendahan D, Le Fur Y, Fricke ST, Otero H, Foster SL, Peduto A, Sawyer AM, Hilsden H, Lochmuller H, Grieben U, Spuler S, Tesi Rocha C, Day JW, Jones KJ, Bharucha-Goebel DX, Salort-Campana E, Harms M, Pestronk A, Krause S, Schreiber-Katz O, Walter MC, Paradas C, Hogrel JY, Stojkovic T, Takeda S, Mori-Yoshimura M, Bravver E, Sparks S, Bello L, Semplicini C, Pegoraro E, Mendell JR, Bushby K, Straub V, Jain COS Consortium.
Muscle MRI in patients with dysferlinopathy: pattern recognition and implications for clinical trials.
J NeurolNeurosurgPsychiatry
Garibaldi M, Fattori F, Bortolotti CA, Brochier G, Labasse C, Verardo M, Servián-Morilla E, Gibellini L, Pinti M, Di Rocco G, Raffa S, Pennisi EM, Bertini ES, Paradas C, Romero NB, Antonini G.
Core-rod myopathy due to a novel mutation in BTB/POZ domain of KBTBD13 manifesting as late onset LGMD.
ActaNeuropatholCommun.
Gómez-Andrés D, Díaz-Manera J, Alejaldre A, Pulido-Valdeolivas I, GonzáLez-Mera L, Olivé M, Vilchez JJ, De Munain AL, Paradas C, Muelas N, Sánchez-Montáñez Á, Alonso-Jiménez A, De la Banda MGG, Dabaj I, Bonne G, Munell F, Carlier RY, Quijano-Roy S.
Muscle imaging in laminopathies: Synthesis study identifies meaningful muscles for follow-up
MuscleNerve
Moore UR, Jacobs M, Fernández-Torrón R, Jang J, James MK, Mayhew A, Rufibach L, Mittal P, Eagle M, Cnaan A, Carlier PG, Blamire A, Hilsden H, Lochmüller H, Grieben U, Spuler S, Tesi Rocha C, Day JW, Jones KJ, Bharucha-Goebel DX, Salort-Campana E, Harms M, Pestronk A, Krause S, Schreiber-Katz O, Walter MC, Paradas C, Hogrel JY, Stojkovic T, Takeda S, Mori-Yoshimura M, Bravver E, Sparks S, Díaz-Manera J, Bello L, Semplicini C, Pegoraro E, Mendell JR, Bushby K, Straub V.
Teenage exercise is associated with earlier symptom onset in dysferlinopathy: a retrospective cohort study.
J NeurolNeurosurg Psychiatry
Taylor RL, Davis M, Turner E, Brull A, Pinos T, Cabrera M, Nowak KJ.
Clinical utility gene card for McArdle disease.
Eur J Hum Genet.
García-Junco-Clemente P, Ikrar T, Tring E, Xu X, Ringach DL, Trachtenberg JT.
An inhibitory pull-push circuit in frontal cortex.
Nat Neurosci
Nieto-González JL, Fernández-Chacón R.
Toward the Inner Nanostructure of a Secretory Vesicle
ACS Nano.
Cabrera-Serrano M, Junckerstorff RC, Alisheri A, Pestronk A, Laing NG, Weihl CC, Lamont PJ.
Cystinosis distal myopathy, novel clinical, pathological and genetic features
Neuromuscul Disord.
Sánchez-Gutiérrez D, Sáez A, Gómez-Gálvez P, Paradas C, Escudero LM.
Rules of tissue packing involving different cell types: human muscle organization.
Sci Rep.
Wu J, Hunt SD, Matthias N, Servián-Morilla E, Lo J, Jafar-Nejad H, Paradas C, Darabi R.
Generation of an induced pluripotent stem cell line (CSCRMi001-A) from a patient with a new type of limb-girdle muscular dystrophy (LGMD) due to a missense mutation in POGLUT1 (Rumi).
Stem Cell Res