Cód. SSPA: IBiS-C-16
Las células madre residen en un microambiente especializado que les permite autorrenovarse, proliferar, diferenciarse y migrar según las necesidades del organismo. Utilizando el sistema sanguíneo como modelo experimental, el grupo de Fisiopatología del microambiental investiga la regulación del microambiente en fisiología y su desregulación en fisiopatología.
Objetivo
En los organismos multicelulares, las células no funcionan de forma aislada, sino en el contexto de su microambiente circundante. En el adulto, las células madre, las cuales presentan el mayor potencial regenerativo, pero que también pueden ser la fuente de cáncer, están reguladas de forma similar por un microambiente especializado. Las células madre/progenitoras hematopoyéticas (HSC) pueden dar origen a prácticamente todas las células sanguíneas e inmunitarias. Nuestro grupo investiga la regulación extrínseca de las HSCs, incluyendo sus interacciones patológicas con otras células del microambiente de la médula ósea (BM), para diseñar terapias más eficaces para combatir las neoplasias hematológicas.
Las neoplasias mieloides, como las neoplasias mieloproliferativas (MPN) y la leucemia mieloide aguda (AML), son enfermedades clonales que surgen en las HSCs y representan un importante problema médico y social debido a su dificultad de tratamiento, su costoso manejo y su alta morbilidad y mortalidad. Anteriormente, se creía que las neoplasias mieloides eran causadas únicamente por lesiones genéticas o epigenéticas en las células hematopoyéticas. Sin embargo, nuestro grupo y otros han demostrado que los nichos de la médula ósea que mantienen las HSCs pueden actuar como factores de predisposición, facilitando la supervivencia de las HSCs mutantes, su expansión descontrolada, la progresión de la malignidad y la protección frente a la quimioterapia, lo que finalmente conduce a la recurrencia de la enfermedad.
Relevancia
Al igual que las HSCs normales, las HSCs malignas y su progenie dependen de sus nichos para su supervivencia, proliferación y resistencia al tratamiento. Sin embargo, los mecanismos que subyacen a la interacción anormal de las células mutantes con su microambiente siguen siendo en gran medida desconocidos, a pesar de que podrían ofrecer pistas importantes para nuevas terapias adyuvantes destinadas a erradicar las neoplasias mieloides, lo que se suma a la terapia dirigida a mutaciones. Nuestro equipo investiga mecanismos específicos dependientes del nicho que promueven el desarrollo, la quimiorresistencia y la recaída de las neoplasias mieloides.
Líneas de investigación
Nuestra investigación se centra en la regulación del nicho de células madre, con un enfoque translacional en la patogénesis, el tratamiento y la medicina regenerativa de enfermedades. En particular, investigamos el nicho de las HSCs para un mejor manejo de las neoplasias mieloides.
- Nicho de células madre hematopoyéticas
Hace un siglo, los hematólogos se dieron cuenta de que las HSCs no pueden sobrevivir ni multiplicarse por sí solas en la BM, y que requieren el apoyo de células vecinas, como las células estromales de la BM. Estas células estromales de la BM son células del tejido conectivo, no células hematopoyéticas, pero también pueden autorrenovarse. Existen diferentes tipos de células estromales, y uno de ellos se denomina célula madre mesenquimal (MSC). Las MSCs también residen en la BM y generan cartílago, hueso y tejido adiposo. Nuestras investigaciones anteriores demostraron que las MSCs son muy importantes para el mantenimiento y la regulación de las HSCs. Nuestro grupo nvestiga cómo las MSCs mantienen y regulan las HSCs normales y (pre)malignas.
- Regulación del nicho de células madre hematopoyéticas
Las HSCs y algunos de sus derivados, como los leucocitos, migran continuamente entre la BM y la circulación periférica. Esta migración fisiológica se ve exacerbada en la práctica clínica: los agentes que estimulan la movilización de las HSC permiten su extracción no invasiva de la circulación periférica (aféresis), mientras que los regímenes de acondicionamiento en el receptor aseguran un injerto robusto en la B tras el trasplante. Observamos que esta migración fisiológica de HSC y leucocitos no es aleatoria ni constante, sino que sigue las oscilaciones diurnas/nocturnas de la actividad del sistema nervioso autónomo. Por lo tanto, nuestro estudio halló una conexión inesperada entre el marcapasos central del cerebro y el nicho de las HSC en la BM y sugirió maneras de aumentar la producción de células madre seleccionando el momento óptimo de aféresis e infusión. Esta comunicación se ve facilitada por el sistema nervioso autónomo, que conecta el cerebro con la periferia. En particular, la rama noradrenérgica del sistema nervioso autónomo desencadena la salida de células madre hematopoyéticas (HSC) y leucocitos de la BM a la circulación periférica, mientras que la rama colinérgica promueve el anidamiento de las HSC en la BM en una fase diferente durante los ciclos diurno/nocturno.
Nuestras investigaciones recientes han demostrado la capacidad del sistema nervioso simpático para regular la actividad de las HSC en diferentes nichos de la BM. Hemos rastreado las fibras nerviosas colinérgicas esqueléticas hasta un origen simpático y hemos descrito su función anabólica ósea. Dado que la inervación colinérgica esquelética también está presente en humanos, estos resultados sugieren que el logro de la masa ósea máxima implica el sistema colinérgico simpático durante la adolescencia y después de la actividad física. En el ámbito hematopoyético, nuestros resultados indican que las señales colinérgicas preservan la inactividad de las HSC en los nichos de la BM cerca de la superficie ósea. Mostramos que las condiciones de estrés, como la quimioterapia o la irradiación, que se utilizan rutinariamente para el tratamiento del cáncer y los regímenes de acondicionamiento para el trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT), aumentan las señales liberadas por estas neuronas, que afinan el control de las HSC por sus vecinas (células del estroma). Las señales neuronales colinérgicas de la BM aumentan durante la hematopoyesis por estrés y se amplifican a través de otras células colinérgicas. Como resultado, no todas las HSC se activan (lo que podría causar su agotamiento), pero algunas permanecen inactivas, conservando así todo su potencial. La falta de inervación colinérgica altera las respuestas equilibradas a la quimioterapia o la irradiación y reduce la inactividad y la autorrenovación de las HSC. Estos resultados ilustran el papel regenerativo del sistema colinérgico en la naturaleza ósea y la nutrición sanguínea. En conjunto, sugieren que el sistema nervioso simpático regula la formación ósea y la proliferación de HSC en nichos separados de la médula ósea y a través de cambios (aparentemente dinámicos) en la liberación de neurotransmisores. Este mecanismo podría servir para ajustar la formación ósea y las respuestas de las HSCs a las demandas del organismo, como medida de protección para prevenir el agotamiento de las HSCs durante el proceso de regeneración. Este mecanismo podría ser importante y terapéuticamente viable para modular la recuperación de la sangre y el sistema inmunitario durante la regeneración, especialmente después del HSCT.
- Desregulación del nicho de células madre hematopoyéticas en neoplasias mieloides malignas
El envejecimiento se asocia con un mayor riesgo de neoplasias mieloides malignas. Nosotros y otros investigadores descubrimos que la remodelación de los nichos de la médula ósea promueve la expansión de células mieloides durante el envejecimiento. Además, nuestra investigación reveló que el desarrollo de MPN se acelera en un microambiente de médula ósea envejecido, lo que sugiere que el nicho especializado puede modular la expansión de células mutantes y podría ser un objetivo para prevenir el desarrollo de neoplasias malignas. De hecho, descubrimos que la interacción de las HSCs mutantes con diferentes nichos de médula ósea influye en el desarrollo de NMP y en su respuesta al tratamiento. Las HSCs mutantes producen una gran cantidad de citocinas inflamatorias (en particular, IL-1β) que dañan las células de Schwann cercanas que protegen las fibras simpáticas. Esta agresión, a su vez, impide que los nervios activen otras células que ayudan a regular las HSCs. Este daño en el nicho aumenta la susceptibilidad a desarrollar MPN.
