Áreas de trabajo
Papel de la securina PTTG1 en el desarrollo y progresión
de distintas neoplasias, así como su posible aplicación como
marcador tumoral.
La proteína PTTG1 es homóloga a la securina de Xenopus y se
expresa abundantemente en un amplio número de tumores de diferente
origen tisular. La securina hPTTG interviene en el control de la
separación de las cromátidas y su expresión anómala promueve una
desregulada segregación de cromosomas y la aparición de
aneuploidías. La sobreexpresión de PTTG1 puede tener relevancia
como marcador tumoral puesto que se asocia con tumores de alto
grado de malignidad y la aparición de metástasis. Estudiamos la
relación entre la sobreexpresión de PTTG1 e inestabilidad
cromosómica y su papel en las lesiones cancerosas pre-invasivas.
Comprobamos el papel de la securina PTTG1 en la modulación de la
sensibilidad de la célula tumoral a los agentes quimioterápicos que
afectan a la estabilización de los microtúbulos. Finalmente,
estudiamos la capacidad de invasión de células tumorales en
relación a los niveles de expresión de PTTG1 y la expresión de
proteínas relacionadas con invasión y metástasis, que son inducidas
por PTTG1. Estas líneas de trabajo se desarrollan en colaboración
con grupos de la Universidad de Sevilla y del CSIC.
Mecanismos de bloqueo de vías de apoptosis responsables de
la progresión y hormonorresistencia en el cáncer
hormonodependiente.
El cáncer de próstata es una de las primeras causas de muerte por
cáncer en todo el mundo. Una gran proporción del cáncer de próstata
se diagnostica en estadios avanzados, en los que la deprivación
androgénica es un tratamiento paliativo que consigue una
supervivencia relativa. La mayoría de pacientes evolucionan a un
estado de hormonoindependencia sin que los mecanismos de dicho
fenómeno estén claros. Los defectos en las vías de señalización de
apoptosis son frecuentes en las células tumorales y el
desequilibrio que producen estas alteraciones al aumentar la
supervivencia celular juega un papel importante tanto en la
progresión tumoral, como en la respuesta a quimioterapia. Las
proteínas de la familia Bcl-2 juegan un papel crítico en la
activación de la apoptosis por vía mitocondrial. Las células
neoplásicas desarrollan mecanismos específicos para evitar la
apoptosis, que están implicados en la progresión tumoral y en el
desarrollo de resistencia a distintos agentes terapéuticos. Nuestra
hipótesis de trabajo se basa en los posibles mecanismos de bloqueo
de las proteínas proapoptóticas Bax y Bak en los que intervengan
miembros antiapoptóticos de la familia Bcl-2, especialmente Bcl-xL,
así otras proteínas tales como Ku70 y PTTG1. Estudiamos la
presencia de estas interacciones en células no estimuladas así como
en células tratadas con distintos estímulos para determinar la
posible implicación de dichas interacciones en la resistencia a la
apoptosis.
Garcia-Lavandeira M, Saez C, Diaz-Rodriguez E, Perez-Romero S, Senra A, Dieguez C, Japon MA, Alvarez CV.
Craniopharyngiomas express embryonic stem cell markers (SOX2, OCT4, KLF4, and SOX9) as pituitary stem cells but do not coexpress RET/GFRA3 receptors.
J Clin Endocrinol Metab. 2012 Jan;97(1):E80-7.
Castilla C, Flores ML, Conde JM, Medina R, Torrubia FJ, Japón MA, Sáez C.
Downregulation of protein tyrosine phosphatase PTPL1 alters cell cycle and upregulates invasion-related genes in prostate cancer cells.
Clin Exp Metastasis. 2012 Apr;29(4):349-58.
Domínguez-Sánchez MS, Sáez C, Japón MA, Aguilera A, Luna R.
Differential expression of THOC1 and ALY mRNP biogenesis/export factors in human cancers.
BMC Cancer. 2011 Feb 17;11:77.
Mora-Santos M, Limón-Mortés MC, Giráldez S, Herrero-Ruiz J, Sáez C, Japón MÁ, Tortolero M, Romero F.
Glycogen synthase kinase-3beta (GSK3beta) negatively regulates PTTG1/human securin protein stability, and GSK3beta inactivation correlates with securin accumulation in breast tumors.
J Biol Chem. 2011 Aug 26;286(34):30047-56.
Flores ML, Castilla C, Avila R, Ruiz-Borrego M, Sáez C, Japón MA.
Paclitaxel sensitivity of breast cancer cells requires efficient mitotic arrest and disruption of Bcl-xL/Bak interaction.
Breast Cancer Res Treat. 2011 Nov 11. [Epub ahead of print]
Castilla C, Congregado B, Conde JM, Medina R, Torrubia FJ, Japón MA, Sáez C.
Immunohistochemical expression of Hsp60 correlates with tumor progression and hormone resistance in prostate cancer.
Urology. 2010 Oct;76(4):1017.e1-6.
Fernandez-Marcos PJ, Abu-Baker S, Joshi J, Galvez A, Castilla EA, Cañamero M, Collado M, Saez C, Moreno-Bueno G, Palacios J, Leitges M, Serrano M, Moscat J, Diaz-Meco MT
Simultaneous inactivation of Par-4 and PTEN in vivo leads to synergistic NF-kappaB activation and invasive prostate carcinoma.
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2009 Aug;106(31):12962-7
Espina AG, Méndez-Vidal C, Moreno-Mateos MA, Sáez C, Romero-Franco A, Japón MA, Pintor-Toro JA
Induction of Dlk1 by PTTG1 inhibits adipocyte differentiation and correlates with malignant transformation.
Molecular biology of the cell 2009 Jul;20(14):3353-62
Macías J, Berenguer J, Japón MA, Girón JA, Rivero A, López-Cortés LF, Moreno A, González-Serrano M, Iribarren JA, Ortega E, Miralles P, Mira JA, Pineda JA
Fast fibrosis progression between repeated liver biopsies in patients coinfected with human immunodeficiency virus/hepatitis C virus.
Hepatology (Baltimore, Md.) 2009 Oct;50(4):1056-63
García-Lavandeira M, Quereda V, Flores I, Sáez C, Diaz-Rodriguez E, Japón MA, Ryan AK, Blasco MA, Dieguez C, Malumbres M, Alvarez CV
A GRFa2/Prop1/stem (GPS) cell niche in the pituitary
PLoS One. 2009;4(3):e4815.
Hidalgo M, Galan JJ, Sáez C, Ferrero E, Castilla C, Ramirez-Lorca R, Pelaez P, Ruiz A, Japón MA, Royo JL
Methylation alterations are not a major cause of PTTG1 misregulation.
BMC cancer 2008 ;8():110
Martínez-Brocca MA, Castilla C, Navarro E, Amaya MJ, Travado P, Japón MA, Sáez C
Clinicopathological correlations of Bcl-xL and Bax expression in differentiated thyroid carcinoma.
Clinical endocrinology 2008 Feb;68(2):190-7
Cañibano C, Rodriguez NL, Saez C, Tovar S, Garcia-Lavandeira M, Borrello MG, Vidal A, Costantini F, Japon M, Dieguez C, Alvarez CV
The dependence receptor Ret induces apoptosis in somatotrophs through a Pit-1/p53 pathway, preventing tumor growth.
The EMBO journal 2007 Apr;26(8):2015-28
