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Áreas de trabajo

Durante estos años nosotros llevamos trabajando en una línea de investigación dedicada al estudio de la implicación de la inflamación en la degeneración del sistema nervioso central. En principio describimos, mediante la inyección intracerebral de LPS, que la sensibilidad de los distintos centros del SNC es diferente a este proceso, siendo la sustancia negra la estructura más sensible y entre las neuronas de esta estructura fueron las neuronas dopaminérgicas las más sensibles a la inducción de los procesos inflamatorios. Estos nos permitió desarrollar un modelo animal de la degeneración del sistema dopaminérgico negro-estriado que ha sido de mucha utilidad para estudiar distintos factores que determinan esta degeneración.
El que las neuronas dopaminérgicas se muestren especialmente sensibles a la inflamación y a la activación de la microglia parece ser debido al contenido en dopamina. Cuando se produce el bloqueo de la síntesis de dopamina mediante la inhibición de la enzima TH, se produce la protección del proceso degenerativo. Además del LPS, otros compuestos fisiológicos como la trombina pueden inducir inflamación y degeneración del sistema dopaminergico, lo que justifica el parkinsonismo vascular y pugilístico. Además, la inyección intra-estrital de trombina induce la degeneración retrógrada del sistema dopaminérgico. Esta degeneración es producida por la activación de los receptores PAR-4 del estriado, lo que conlleva la eliminación de sinapsis. La eliminación de sinapsis y la neurodegeneración de las neuronas motoras es bastante bien conocida y en ella se describe la participación de la trombina. Paralelamente, hemos visto que existen circunstancias fisiológicas que aumentan la sensibilidad a la inflamación de otras estructuras cerebrales que, como la corteza cerebral, parecen muy poco sensibles a la inyección de LPS y sin embargo son muy sensibles a este proceso, al menos en la enfermedad de Alzheimer: los estados de estrés prolongado. El estrés prolongado produce un efecto sinérgico de la degeneración inducida por la inyección de LPS en la corteza acompañado de un efecto sinérgico también en la inflamación. Por otra parte, evidencias recientes implican al sistema ubiquitina-proteosoma entre los posibles mecanismos moleculares que conducen a la muerte celular en el sistema nigro-estriado en la EP. En este sentido, estudiamos su efecto acompañado por posible acción sinérgica de otras circunstancias fisiológicas y estado de la barrera hematoencefálica.. Igualmente se intentan determinar posibles rutas apoptóticas inducidas por la inhibición del proteosoma.

Otra línea de investigación se centra en estudiar las bases bioquímicas del envejecimiento y su control, poniendo especial énfasis en los mecanismos moleculares causante de la inhibición de la síntesis de proteínas con la edad. Durante el envejecimiento se produce una inhibición de la síntesis de proteínas en todos los tejidos. Según estudios previos realizados en nuestro grupo de investigación, una de las causas que puede ser responsable de esta inhibición es la alteración por oxidación del Factor de Elongación-2 (EF-2), una proteína que cataliza el movimiento de los ribosomas a lo largo del mRNA durante el proceso de traducción. Entre las intervenciones usadas para el control del envejecimiento, la Restricción Calórica (RC) es la única que aumenta el plazo de vida de los organismos. La RC actúa a muchos niveles y uno de los mecanismos que sustenta su efecto es la disminución generalizada del estrés oxidativo. Teniendo en cuenta que el estrés oxidativo es la causa de las alteraciones del EF-2 durante el envejecimiento, el objetivo principal es probar si la RC evita estas alteraciones, pensando que este efecto protector sobre el EF-2 contribuya al mecanismo por el que esta intervención nutricional aumenta las expectativas de vida. Puesto que el EF-2 se regula por varios mecanismos (ver más adelante), se estudia si la RC favorece aquellos que mantienen la actividad de esta proteína y/o disminuye los que la afectan negativamente. La posible sinergia de la RC y otros sistemas de intervención es también estudiada. Como línea de investigación complementaria al estudio del control del envejecimiento, investigamos qué marcadores bioquímicos medidos en suero proporcionan una mejor valoración del estrés oxidativo que puede estar ocurriendo en los tejidos.

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